[發(fā)明專利]順鉑前藥-二氧化錳納米載藥體系及其制備方法與應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010090460.3
• 申請日: 2020-02-13
• 公開（公告）號: CN111214488A
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫敏捷;錢程根;高放;楊學(xué)
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號: A61K33/243
• 分類號: A61K33/243;A61K9/51;A61K47/02;A61P35/00;A61K49/06;B82Y5/00;B82Y15/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 楊曉莉

本發(fā)明公開了一種由磁共振成像介導(dǎo)的可逆轉(zhuǎn)順鉑多藥耐藥性的二維納米載藥體系的制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明將包含順鉑前藥的磷脂層修飾于MnO₂納米片表面，構(gòu)成二維納米載藥體系，該大分子納米制劑可通過胞吞作用促進腫瘤細(xì)胞對鉑藥物的攝取，MnO₂可與谷胱甘肽發(fā)生氧化還原反應(yīng)，使得該載藥體系具有消耗谷胱甘肽的能力；由于該體系在近紅外區(qū)域具有吸收能夠用于過高熱，過高熱的產(chǎn)生不僅可用于光熱治療殺傷腫瘤，還可進一步下調(diào)多藥耐藥相關(guān)蛋白1的表達；谷胱甘肽還原MnO₂產(chǎn)生的Mn離子具有T₁磁共振成像效果，可方便的獲得腫瘤位置和大小等信息；該二維納米載藥體系屬于制劑領(lǐng)域，可實現(xiàn)磁共振成像介導(dǎo)的多機制促進順鉑療效的功能。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于納米材料和藥物制劑領(lǐng)域，特別是涉及一種由磁共振成像介導(dǎo)的可逆轉(zhuǎn)順鉑藥物耐藥性的二維納米載藥體系的制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

肺癌是當(dāng)前嚴(yán)重威脅人類生命健康的重大疾病之一，具有很高的發(fā)病率和死亡率。非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的80％，即使完全切除，其五年生存率依然很低。盡管分子靶向治療在非小細(xì)胞肺癌中取得了顯著進展，但是只有小部分患者符合條件。對于大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者而言，以順鉑為基礎(chǔ)的化療藥物仍然是一線治療藥物。

順鉑藥物的主要作用機理是與細(xì)胞核內(nèi)DNA進行共價結(jié)合，形成DNA加合物，阻礙DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而引發(fā)細(xì)胞凋亡。順鉑藥物已經(jīng)成為癌癥治療中使用最廣泛的化學(xué)療法藥物。然而，順鉑藥物很容易產(chǎn)生多藥耐藥性，這極大的阻礙了順鉑藥物在臨床中的應(yīng)用。其多藥耐藥性的產(chǎn)生涉及多種機制，包括減少攝取和增加外排導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)鉑離子的累積，細(xì)胞內(nèi)含硫醇分子的解毒作用，DNA自我修復(fù)，異常的凋亡信號通路等。其中，谷胱甘肽為細(xì)胞中含量最多的含硫醇分子，可以穩(wěn)定的與鉑(Pt)結(jié)合形成Pt(GS)₂結(jié)合物，可通過ATP依賴性谷胱甘肽S-結(jié)合物輸出泵(GS-X泵)從腫瘤細(xì)胞中輸出，大量的研究證明了降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的含量可以有效增強癌細(xì)胞對順鉑藥物的敏感性。而且，順鉑的細(xì)胞攝取主要是由銅轉(zhuǎn)運蛋白(Ctr1)介導(dǎo)的。研究發(fā)現(xiàn)，Ctr1在順鉑耐藥細(xì)胞中的表達水平明顯低于對順鉑敏感的細(xì)胞。納米顆粒遞送系統(tǒng)通過內(nèi)吞作用被攝取，這與小分子鉑藥物完全不同。因此，通過納米遞送系統(tǒng)改變細(xì)胞攝取途徑有望提高順鉑藥物在細(xì)胞內(nèi)的累積量。

二維(2D)化學(xué)的最新進展引起了各個領(lǐng)域?qū)π屡d2D無機納米材料的研究興趣，例如凝聚態(tài)物理，材料科學(xué)，化學(xué)，生物學(xué)和納米技術(shù)。作為特殊的跨學(xué)科研究領(lǐng)域，近年來，用于腫瘤學(xué)的二維無機納米片能夠?qū)崿F(xiàn)理想的治療診斷性能，其超薄的厚度和2D形態(tài)特征以及其他的優(yōu)勢，例如超高的比表面積，易于官能化等，在有效的癌癥診斷和治療中克服了常規(guī)治療方法固有的局限性，發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。MnO₂納米片為典型的2D無機納米材料，將其用于藥物遞送體系具有很多優(yōu)勢，首先，錳元素為人體可以有效控制代謝的必須微量元素之一，其具有良好的生物相容性，易于進行臨床轉(zhuǎn)化。其次，MnO₂可以與腫瘤細(xì)胞內(nèi)過表達的谷胱甘肽發(fā)生氧化還原反應(yīng)，消耗掉腫瘤組織內(nèi)的谷胱甘肽。被谷胱甘肽還原后生成的Mn離子還可以進行T₁磁共振成像，可以方便的獲得腫瘤的位置和大小等信息。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：針對順鉑藥物耐藥性的問題和二氧化錳納米片的優(yōu)勢，本發(fā)明開發(fā)提供了一種能夠有效逆轉(zhuǎn)順鉑多藥耐藥性的，具有磁共振成像功能的順鉑前藥-二氧化錳納米體系的制備方法與應(yīng)用。

技術(shù)方案：本發(fā)明所述一種順鉑前藥-二氧化錳納米載藥體系的制備方法，包括以下步驟：

(1)稱取二氧化錳固體溶解于超純水中，超聲得到二氧化錳納米片水溶液；

(2)稱取順鉑前藥和磷脂溶解于有機混合溶液中，水浴超聲使其充分溶解后放于茄形瓶中減壓旋蒸，將有機溶劑旋干成膜；