[發明專利]一種蘆丁納米晶體、蘆丁納米晶經皮給藥凝膠劑及其制備方法

在審

• 申請號: 202010089024.4
• 申請日: 2020-02-12
• 公開（公告）號: CN111214477A
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發明（設計）人: 孫敏捷;倪維龍;瑪依努爾·艾沙
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61K9/06;A61K47/10;A61K47/20;A61K47/26;A61K47/38;A61K47/32;A61P17/18;A61P17/16
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發明公開了一種蘆丁納米晶體、蘆丁納米晶經皮給藥凝膠劑及其制備方法，所述的蘆丁納米晶體包含藥物蘆丁與穩定劑，蘆丁與穩定劑的質量比為1:0.06?1:3。蘆丁納米晶經皮給藥凝膠劑，按質量百分比，由0.01?5％的蘆丁納米晶，0.1?5％的凝膠基質，1?30％的保濕劑，其余量為水組成。本發明的蘆丁納米晶體具有粒徑分布均勻，穩定性好，飽和溶解度大，溶出速率快等優點，其經皮給藥凝膠劑應用于經皮給藥，不僅可以有效地克服皮膚角質層屏障，顯著提高蘆丁的體外經皮滲透性能和生物利用度，制劑治療效果好，同時，避免了目前常用的如微針等克服角質層屏障的物理手段在一定程度上對皮膚角質層結構造成的損傷。

技術領域

本發明涉及化合物的晶體和劑型，具體為一種蘆丁納米晶體、蘆丁納米晶經皮給藥凝膠劑及其制備方法。

背景技術

經皮給藥系統(transdermal drug delivery systems，TDDS)是指通過皮膚或粘膜表面給藥，以達到局部或全身治療作用的一種給藥途徑。其具有避免口服給藥時肝臟的首過效應及胃腸道對藥物的破壞，能夠提高藥物的生物利用度和治療效果等優勢，因而在藥物傳遞系統中，透皮制劑占有重要地位。皮膚是我們的身體與外部環境接觸的第一道防線，是防止體內水分散失和外界物質進入體內的天然屏障。然而由于皮膚角質層致密的“磚墻結構”的存在，大多數藥物很難透過皮膚角質層進入靶向組織發揮療效，不具備足夠的皮膚滲透性，為透皮制劑的開發帶來較大的困難。因此為了拓展TDDS的應用范圍，開發增加藥物透過量的方法是TDDS研究的重中之重。常用的促滲透方法有物理促滲透法和化學促滲透法等。物理促滲透法包括電穿孔法、離子導入、超聲法、微針等；化學促滲透法包括前體藥物和促滲透劑等。然而，物理促滲透法通常會干擾自然的皮膚免疫和功能活性，其安全性和有效性仍需要進一步驗證，而且需要配備造價高昂的設備。而化學促滲透法因化學促進劑的刺激性和安全性問題而限制了其的使用。目前，通過改變藥物的劑型及性質等藥劑學促滲透法成為TDDS研究的關鍵。

納米藥物分為納米載體藥物和直接納米化藥物兩大類，前者包括脂質體、納米粒、膠束和納米囊等，雖然能夠提高藥物的溶解度，但普遍存在包封率低等問題，且受毒性和載體材料的制約。納米晶是直接納米化藥物的典型代表，納米晶體藥物是一種無需載體材料，通常以少量高分子聚合物或表面活性劑為穩定劑，通過一定的物理工藝技術將藥物顆粒納米化而制備的一種穩定分散的納米級分散體系。納米晶體藥物粒徑一般在10-1000nm，納米級的藥物粒徑使藥物具有較大的比表面積，可以顯著提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率，進而提高藥物的生物利用度。與納米載體藥物相比，納米晶體還具有不受包封率和載藥量的制約，藥物劑量可調范圍寬等優勢。目前納米晶體藥物的制備技術主要有“Top-down”技術和“Bottom-up”技術兩大類。“Top-down”技術主要是采用機械研磨等方法將較大的藥物顆粒分散為小顆粒，主要包括介質研磨法和高壓均質法等。“Bottom-up”技術是利用藥物在不同溶劑中溶解度相差較大的原理，使藥物分子沉淀或結晶析出而形成納米顆粒的方法，主要包括沉淀法和乳化法等。

納米晶技術起步較晚，自2000年至今，納米晶體藥物的開發發展較為迅速，國外已有部分品種上市，其中大多以口服制劑為主，如非諾貝特西羅莫司阿瑞匹坦等，而國內外關于納米晶體藥物透皮制劑的產品及相關研究報道尤為較少。因此將納米晶技術應用于透皮制劑的研究以及相關產品的開發具有重要意義。研究表明，納米晶通過有效提高難溶性藥物的飽和溶解度，進而增加藥物與皮膚之間的濃度差，納米晶體藥物能夠在皮膚表面形成“藥物儲庫”，透過皮膚的藥物分子可以迅速地被新溶解的納米晶體藥物代替，藥物不斷從皮膚表面透過皮膚，從而提高藥物的皮膚滲透率和生物利用度。