[發明專利]一種氧代乙胺化合物的純化方法

在審

• 申請號: 202010088700.6
• 申請日: 2020-02-12
• 公開（公告）號: CN111574386A
• 公開（公告）日: 2020-08-25
• 發明（設計）人: 曾潔濱;寇景平;王仲清;陳永好;周自洪;巫錫偉;王二龍;黃芳芳;羅忠華;袁希;丘梅燕;陸秀麗
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07C213/10
• 分類號: C07C213/10;C07C217/08;C07C213/06
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• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種氧代乙胺化合物的純化方法，屬于醫藥化工領域；本發明所述方法通過將氧代乙胺化合物，經過成鹽、萃取、游離、再萃取得到高純度的該化合物。該方法生產得到的產物純度高，收率高，成本低，操作簡單，工藝穩定的特點。

技術領域

本發明涉及醫藥化工領域，具體地，涉及一種氧代乙胺化合物的純化方法。

背景技術

Xofluza(BaloxavirMarvoxil)是一款創新的Cap依賴型核酸內切酶抑制劑，也是世上少數可以抑制流感病毒增殖的新藥，由日本鹽野義制藥株式會社開發，得到了加速批準，在日本上市。Xofluza能針對流感病毒復制的關鍵環節，抑制它從宿主細胞中獲得宿主mRNA 5‘端的CAP結構，從而抑制流感病毒自身mRNA的轉錄。由于宿主細胞內不存在有類似機制的蛋白酶，這一藥物理論上不會對宿主細胞產生影響。2015年，Baloxavirmarvoxil被日本認定為預防甲、乙流感的先驅(Sakigake)藥物。

BaloxavirMarvoxil最早見諸于PCT專利WO2016175224中，結構式如下：

專利WO2017221869公開了并環化合物的制備方法，具體如下：

在此路線中存在中間化合物C，如下式所示：

該化合物C是合成目標產物的必須中間體，化合物C的純度與后續反應結果存在很大的關聯；上述現有技術公開的方法存在如下缺陷：

1.化合物C水溶性很好，處理需加入水，得到的是化合物C的四氫呋喃溶液，并沒能分離出純品；

2.因無法分離化合物C，致使化合物D純度低；

3.因無法分離化合物C，致使化合物E轉化率低，且呈黑色泥狀，導致析晶困難。

因此，為了更高效的制備和獲得更高純度的化合物C，降低生產成本，本發明提出了一種化合物C的純化方法，該方法產物純度高，收率高，成本低，操作簡單，條件溫和。

發明內容

本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。為此，本發明的一個目的在于提出了一種化合物C的純化方法，該方法產物純度高，收率高，成本低，操作簡單，條件溫和。

根據本發明的一個方面，本發明提出了一種制備化合物C的方法，包括以下步驟：

a)將堿試劑和乙醇胺混合，升溫；

b)往步驟a)中的加入2-氯乙醛縮二甲醇，繼續攪拌反應；

c)反應完畢后，加入水，用二氯甲烷萃取，得到化合物C的二氯甲烷溶液。

根據本發明的一些實施例，所述的制備中間體化合物C的方法，步驟a)中所述的堿試劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、乙醇鈉、甲醇鈉、叔戊醇鈉、氫氧化鋰或氫化鈉中的至少一種。

根據本發明的一些實施例，所述的制備中間體化合物C的方法，步驟a)中所述的升溫的溫度為80℃～150℃。

根據本發明的一些實施例，所述的制備中間體化合物C的方法，其反應方程式如下所示：

根據本發明的另一個方面，本發明提出了一種化合物C的純化方法，包括以下步驟：

(1)化合物C的二氯甲烷溶液與酸混合，攪拌；

(2)往步驟(1)中加入晶種，并控溫攪拌，析出固體，過濾得到濾餅；

(3)將步驟(2)得到的濾餅用水溶清，與堿的水溶液混合，室溫下攪拌；