[發(fā)明專利]一種萘環(huán)-異噁唑型化合物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010085359.9
• 申請(qǐng)日: 2020-02-10
• 公開（公告）號(hào): CN111205236B
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王廣成;彭知云;王亞靜;鞏仔鵬;李勇軍;馬雪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 貴州醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D261/08
• 分類號(hào): C07D261/08;C07D413/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京慕達(dá)星云知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 趙徐平

本發(fā)明公開了一種萘環(huán)?異噁唑型化合物及其制備方法與應(yīng)用，屬于新藥化合物制備技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明公開的制備方法包括：1?甲氧基萘與取代苯乙酸通過(guò)?；磻?yīng)制備得到1?(4?甲氧基萘?1?基)?2?取代苯基乙烷?1?酮，再與DMF?DMA反應(yīng)制得(E)?3?(二甲胺基)?1?(4?甲氧基萘?1?基)?2?取代苯基丙?2?烯?1?酮，最后與鹽酸羥胺發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到如說(shuō)明書通式(I)所示的目標(biāo)化合物。本發(fā)明萘環(huán)?異噁唑型化合物具有良好的抑制微管蛋白聚合活性，并能有效抑制人乳腺癌MCF?7細(xì)胞的增殖活性，可以作為新型的抗腫瘤藥物研究的先導(dǎo)化合物，適于市場(chǎng)推廣與應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化合物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種萘環(huán)-異噁唑型化合物及其制備方法和在制備微管蛋白抑制劑類抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

微管是真核細(xì)胞骨架的主要組成部分，由α和β微管蛋白以二聚體的形式堆積而成，具有不斷的聚合和解聚的動(dòng)力學(xué)特征。微管在真核細(xì)胞的復(fù)制、分裂、信號(hào)傳導(dǎo)、維持細(xì)胞形狀等多種細(xì)胞功能上具有非常重要的作用。由于微管在細(xì)胞分裂中的重要作用，現(xiàn)在已成為抗腫瘤藥物研究的重要靶點(diǎn)之一。

異噁唑是一種重要的雜環(huán)型化合物，存在于許多天然產(chǎn)物和合成化合物之中。近年來(lái)，大量文獻(xiàn)報(bào)道異噁唑及其衍生物具有抗真菌、抗微生物、抗炎、抗HIV、抗糖尿病、抗腫瘤等多種生物活性。另一方面，萘環(huán)也是一種重要的藥物設(shè)計(jì)的藥效團(tuán)，很多萘環(huán)型化合物具有較好的生物活性。

由于異噁唑和萘環(huán)衍生物具有較好的生物活性和潛在的藥用價(jià)值，現(xiàn)已成為藥物化學(xué)研究中十分活躍的研究領(lǐng)域，研究和開發(fā)萘環(huán)-異噁唑類微管蛋白抑制劑類抗腫瘤藥物具有十分重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，提供一種萘環(huán)-異噁唑型化合物及其制備方法，以及提供上述萘環(huán)-異噁唑型化合物在制備微管蛋白抑制劑類抗腫瘤藥物上的應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種萘環(huán)-異噁唑型化合物，所述化合物具有如式(I)所示結(jié)構(gòu)：

其中，通式I中的R至少為氫、氟、氯、溴、碘、C1～C3烷氧基、C1～C3烷基、硝基、胺基、羥基中的一種。

一種萘環(huán)-異噁唑型化合物的制備方法，所述方法具體包括以下步驟：

步驟1：將1-甲氧基萘、取代苯乙酸和三氟乙酸酐加入反應(yīng)瓶中，再加入三氟乙酸作為溶劑，反應(yīng)液在室溫下攪拌反應(yīng)12-24小時(shí)，制得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮；

步驟2：將1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮和DMF-DMA混勻，加熱回流反應(yīng)12-24小時(shí)，制得(E)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮；

步驟3：將(E)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮、鹽酸羥胺、碳酸鈉置于反應(yīng)瓶中，加入體積比為2:1的甲醇-水混合液做溶劑，并調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH為4-5，60～70℃下反應(yīng)8-24小時(shí)，制備得到通式(I)化合物。

優(yōu)選的，所述步驟1中，1-甲氧基萘、取代苯乙酸與三氟乙酸酐的摩爾比例為(1-2):1:(1-2)。

優(yōu)選的，所述步驟2中，1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮與DMF-DMA的摩爾比例為1:(1-10)。

優(yōu)選的，所述步驟3中，(E)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮、鹽酸羥胺和碳酸鈉的摩爾比例為1:(1-2):(1-2)。