[發(fā)明專利]齊墩果酸的衍生物及其醫(yī)藥用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010084760.0
• 申請(qǐng)日: 2020-02-10
• 公開（公告）號(hào): CN111205346B
• 公開（公告）日: 2022-01-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫宏斌;程亞龍;溫小安
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07J63/00
• 分類號(hào): C07J63/00;A61K31/58;A61P3/00;A61P3/10;A61P3/06;A61P3/04;A61P9/10;A61P9/06;A61P9/00;A61P9/12;A61P9/04;A61P1/16;A61P29/00;A61P11/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 孫斌

本發(fā)明公開了一種五環(huán)三萜類新型AMPK激動(dòng)劑齊墩果酸的衍生物及其醫(yī)藥用途，具體如式I或式II所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或溶劑化物，它們可用制備具有增強(qiáng)AMPK磷酸化水平活性的AMPK激動(dòng)劑以及用于制備預(yù)防或治療AMPK介導(dǎo)的疾病的藥物。本發(fā)明的新型五環(huán)三萜類化合物具有顯著的AMPK激動(dòng)活性，且其活性顯著優(yōu)于公認(rèn)的AMPK激動(dòng)劑AICAR，同時(shí)具有更好的口服生物利用度等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和非常好的安全性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及具有AMPK激動(dòng)活性的新型五環(huán)三萜類化合物，具體涉及齊墩果酸衍生物及其醫(yī)藥用途，本發(fā)明還涉及該類化合物在制備預(yù)防或治療AMPK介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途及其藥物組合物。

背景技術(shù)

AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶)是調(diào)控機(jī)體能量代謝及炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵激酶，其磷酸化激活可克服胰島素抵抗、降血糖、降血脂(通過抑制脂肪酸及膽固醇的合成)、抗炎、抗凋亡、抗纖維化、促進(jìn)線粒體合成、增強(qiáng)線粒體的氧化代謝、抗衰老和抗腫瘤等(Physiol.Rev.2009,89,1025)。近年來，AMPK的抗炎及抗纖維化作用已越發(fā)受到關(guān)注(Nature 2013,493,346)，其可能的機(jī)制是AMPK通過增強(qiáng)雌激素相關(guān)受體α(ERRα)的轉(zhuǎn)錄功能而發(fā)揮抗炎和抗纖維化作用(Immunity 2015,43,80)。

越來越多的證據(jù)表明，AMPK功能異常與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。AMPK介導(dǎo)的疾病包括代謝性疾病和心腦血管疾病，如胰島素抵抗、代謝綜合征、1型或2型糖尿病、高脂血癥、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血、心肌梗死、心律失常、冠心病、高血壓、心衰、心肌肥大、心肌炎、糖尿病并發(fā)癥(包括糖尿病心肌病、糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和糖尿病潰瘍等)、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪肝、肝硬化、痛風(fēng)、中風(fēng)或腦梗死等；AMPK介導(dǎo)的疾病還包括炎癥疾病、自身免疫性疾病、器官纖維化疾病、神經(jīng)損傷性疾病或病原體感染所致的繼發(fā)性疾病，如肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、肺氣腫、閉塞性細(xì)支氣管炎、特發(fā)性肺纖維化、囊性纖維化肺病、過敏性鼻炎、炎性腸病(如克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)、多囊腎病、多囊卵巢綜合征(PCOS)、白塞氏病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、滑膜炎、肌腱炎、血栓閉塞性脈管炎、靜脈炎、間歇性跛行、瘢痕瘤、銀屑病、魚鱗癬、大皰性類天皰瘡、皮炎、接觸性皮炎、胰腺炎、慢性腎炎、膀胱炎、腦膜炎、胃炎、敗血癥、壞疽性膿皮癥、葡萄膜炎、帕金森病、阿爾茨海默病、α-共核蛋白病、抑郁癥、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮側(cè)索硬化病、纖維肌痛綜合癥、神經(jīng)痛、唐氏綜合征、哈勒沃登-施帕病、亨廷頓舞蹈病或威爾遜病等。

文獻(xiàn)報(bào)道AMPK激動(dòng)劑可預(yù)防和治療多種AMPK介導(dǎo)的疾病(J.Med.Chem.,2015,582；Nature 2013,493,346；Experimental Neurology 2017,298,31；BiochemicalPharmacology 2010,80,1708；Current Drug Targets,2016,17,908；Nat Rev DrugDiscov,2019,DOI:10.1038/s41573-019-0019-2)。例如，臨床上廣泛使用的降糖藥二甲雙胍認(rèn)為主要是通過激活A(yù)MPK而發(fā)揮多種臨床功效(J.Clin.Invest.2001,108,1167)。盡管AMPK激動(dòng)劑具有廣泛的臨床應(yīng)用前景，然而，迄今為止，研制新型安全、有效的AMPK激動(dòng)劑尚未取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。由于安全性或有效性的原因，在研的AMPK激動(dòng)劑進(jìn)入臨床研究階段的寥寥無幾。例如，廣譜AMPK-β亞基激動(dòng)劑MK-8722盡管可以降血糖，但在大鼠和猴子實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)動(dòng)物心臟發(fā)生不可逆性心肌肥厚副作用(Science 2017,357,507)。此外，AICAR作為最常用的AMPK激動(dòng)劑之一(Eur.J.Biochem.1995,229,558)，也因其較大的毒副作用而被終止了臨床實(shí)驗(yàn)(J Clin Pharmacol 1991,31:342–347)。