[發(fā)明專利]托吡酯在制備用于治療炎性疾病的藥物中的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010082037.9
• 申請日: 2020-02-06
• 公開（公告）號: CN111195258A
• 公開（公告）日: 2020-05-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊翠萍;蔡長春;弗洛林·M·塞拉魯
• 申請（專利權(quán)）人: 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院北院
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P29/00;A61P1/04;A61P1/00;A61K49/00
• 代理公司: 北京東和長優(yōu)知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 11564
• 代理人: 周捷;吳強

本發(fā)明提供了托吡酯在制備治療炎性疾病的藥物中的應用。所述藥物通過上調(diào)YAP1的表達來促進受損的粘膜再生，從而用于治療炎性疾病，尤其是YAP1介導的炎性疾病，如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、食管炎、胃炎等，其具有療效更好、副作用更小等優(yōu)勢。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及炎癥治療領(lǐng)域，具體涉及一種托吡酯及其鹽在治療炎性疾病中的應用。

背景技術(shù)

Yes相關(guān)蛋白1(Yes-associated protein 1，YAP1)是Hippo信號通路的主要效應分子，在調(diào)控器官大小、癌癥發(fā)生、組織再生、以及干細胞的功能上發(fā)揮著重要作用。YAP1活性對于組織損傷后的再生修復具有重要作用，如，正常小鼠經(jīng)受葡聚糖硫酸鈉引起的結(jié)腸炎后，能夠有效再生修復，而條件性敲除YAP1的小鼠再生修復能力明顯削弱，提示YAP1可作為炎癥治療的潛在靶點。也有研究表明，YAP1也在食管癌細胞增殖調(diào)控中起著重要作用。

托吡酯是天然單糖基右旋果糖硫化物，由美國強生制藥公司開發(fā)，于1995年以商品名Topamax在英國上市，主要作為抗癲癇藥的輔助用藥。體外研究表明，其抗癲癇作用的機制可能是：①選擇性阻斷電壓依賴的鈉通道，以限制持續(xù)的反復放電；②作用于γ-氨基丁酸受體，增強γ-氨基丁酸的神經(jīng)抑制作用；③作用于谷氨酸受體，拮抗海人酸/AMPA性谷氨酸受體，降低谷氨酸介導的神經(jīng)興奮作用。

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種病因尚不十分清楚的結(jié)腸和直腸慢性非特異性炎性疾病，病變局限于大腸黏膜及黏膜下層，病變多位于乙狀結(jié)腸和直腸，也可延伸至降結(jié)腸，甚至整個結(jié)腸。病程漫長，常反復發(fā)作。迄今，UC缺乏有效的治療手段。目前臨床上UC治療藥物主要包括氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素類、免疫抑制劑、生物制劑等。氨基水楊酸制劑是針對輕、中度UC患者的主要用藥，柳氮磺胺嘧啶是該類藥臨床使用最早的，雖臨床使用中發(fā)現(xiàn)其不良反應較多，但現(xiàn)仍是國內(nèi)治療UC的主要藥物。糖皮質(zhì)激素有很強的抗炎作用，適合治療中重度UC，能明顯減輕UC的腸道相關(guān)癥狀，但對穩(wěn)定UC的病情效果欠佳。激素治療UC療效雖好，依賴比例卻很高。臨床上宜根據(jù)病情的輕重及個體對激素的耐受度來合理應用激素。免疫抑制劑類藥物可抑制人體的免疫系統(tǒng)而達到臨床治療UC的目的，適用于糖皮質(zhì)激素或氨基水楊酸制劑治療無效的患者，或?qū)λ幬锊涣挤磻荒苣褪苷?，此歸因于其起效較慢，并能對肝腎功和骨髓造血機能造成影響。免疫抑制劑和生物制劑治療UC，療效好，但也存在諸多不良反應。

本發(fā)明人首次利用患者類器官模型驗證了托吡酯對炎性疾病的治療作用，并進一步對其治療機理進行驗證，發(fā)現(xiàn)托吡酯是通過上調(diào)YAP1促進粘膜上皮增生達到修復受損粘膜的作用的，進而可以確定，托吡酯可用于YAP1介導的炎性疾病的治療。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供的托吡酯能夠有效抑制炎性疾病，且副作用小，具有廣闊的臨床應用前景。為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，擬采用以下技術(shù)方案：

在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種治療有效量的托吡酯或其鹽在制備用于治療炎性疾病的藥物中的應用。

在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種治療有效量的托吡酯或其鹽在制備用于治療YAP1介導的炎性疾病的藥物中的應用。

在一個實施方案中，所述藥物包含一定量的托吡酯或其鹽，所述量一般為所述組合物的約5％至約75％、80％、85％、90％或甚至95％(重量比)，通常為約5％、10％或15％至約50％、60％或70％，更常為約5％、20％或30％至小于70％，例如約5％、50％或65％。采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法制備含有特定量的活性化合物的藥物組合物。

在一個實施方案中，所述藥物還包含藥學上可接受的載體，如控釋劑/緩釋劑輔料、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑等。

在一個實施方案中，控釋劑/緩釋劑輔料包括但不限于親水凝膠骨架片、溶蝕性骨架片、不溶性骨架片、多聚物薄膜等。