[發(fā)明專利]一種EP4受體拮抗劑的多晶型物及其制備方法與用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010080620.6
• 申請日: 2020-02-05
• 公開（公告）號: CN113087719A
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發(fā)明（設計）人: 章涵堃;楊俊杰;劉明耀;王維;程志遠;張亮
• 申請（專利權）人: 上海宇耀生物科技有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/381;A61P35/00;A61P35/02;A61P37/08;A61P29/00;A61P19/00;A61P25/04
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;徐迅

本發(fā)明提供了一種EP4受體拮抗劑的多晶型物及其制備方法與用途，具體涉及一種EP4受體拮抗劑(S)?4?(1?(2?(4?氟芐基)?4,7?二氫?5H?噻吩并[2,3?c]吡喃?3?甲酰胺基)乙基)苯甲酸的多晶型物及其制備方法與用途。與式I化合物的無定形物相比，本發(fā)明的多晶型物具有更高的穩(wěn)定性和更好的加工性能，非常適合成藥。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一種EP4受體拮抗劑(S)-4-(1-(2-(4-氟芐基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺基)乙基)苯甲酸的多晶型物及其制備方法與用途。

背景技術

(S)-4-(1-(2-(4-氟芐基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(式I化合物)是一種高活性、高選擇性的前列腺素E₂受體EP4拮抗劑。該EP4受體拮抗劑對正常細胞和腫瘤細胞無抑制活性，但在治療或緩解EP4受體活性，尤其是由EP4受體激動活性介導的疾病和病癥中有用，且代謝更穩(wěn)定、良好的親水性、基本符合成藥要求。所述的疾病如：肝癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、淋巴癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、腎癌、口腔癌、黑色素瘤、食道癌、淋巴癌、宮頸癌等惡性腫瘤、過敏、炎癥、骨疾病、急性或慢性疼痛。結構式如下：

該化合物的制備方法于申請?zhí)枮镻CT/CN2018/117235的國際申請中給出，但未涉及化合物的晶型情況，且無其他文獻報道(S)-4-(1-(2-(4-氟芐基)-4,7-二氫 -5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺基)乙基)苯甲酸的晶型。而藥物的多晶型對藥物的物理化學性質(zhì)、藥代動力學性質(zhì)、制劑質(zhì)量、體內(nèi)體外藥理學性質(zhì)以及工藝有重大意義，由于藥物晶型的不同，物理化學性質(zhì)的差異會影響藥物溶解度、穩(wěn)定性、藥物釋放速率、安全性、體內(nèi)生物利用度以及發(fā)揮良好的藥效，并且，不同晶型表面自由能的差異，會影響藥物的顆粒大小、均勻度、分布均勻度、物理穩(wěn)定性。

因此，本領域需要提供穩(wěn)定性更高、更適合成藥的式I化合物的多晶型物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供(S)-4-(1-(2-(4-氟芐基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃 -3-甲酰胺基)乙基)苯甲酸的多晶型物，以及其制備方法和用途。

本發(fā)明第一方面，提供了式I化合物的多晶型，其中，所述多晶型選自下組：多晶型I、多晶型II、多晶型III、多晶型IV、多晶型V和多晶型VI

在另一優(yōu)選例中，所述多晶型I的X-射線粉末衍射圖在下述2θ值處具有特征峰：4.234±0.2°、8.505±0.2°、8.96±0.2°、11.177±0.2°、12.892±0.2°、18.05±0.2°、23.333±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述多晶型I的X-射線粉末衍射圖還在1個或多個選自下組的2θ值處具有特征峰：10.05±0.2°、16.438±0.2°、17.093±0.2°、19.229±0.2°、 20.259±0.2°、21.544±0.2°、25.613±0.2°、26.051±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述多晶型I的X-射線粉末衍射圖還在1個或多個選自下組的2θ值處具有特征峰：18.851±0.2°、19.406±0.2°、22±0.2°、22.543±0.2°、 24.285±0.2°、26.774±0.2°、27.331±0.2°、28.441±0.2°、29.04±0.2°、29.529±0.2°、 30.185±0.2°、33.196±0.2°、34.049±0.2°、34.714±0.2°、36.109±0.2°、37.076±0.2°、 38.936±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述多晶型I具有一個或多個選自下組的特征：

a)所述多晶型I為無水無溶劑晶型；