[發明專利]一種3-取代亞氨基二芐氨基類化合物的工藝方法

有效

• 申請號: 202010077446.X
• 申請日: 2020-01-29
• 公開（公告）號: CN111171006B
• 公開（公告）日: 2023-05-12
• 發明（設計）人: 仵清春;姜志成;鐘遠海
• 申請（專利權）人: 成都睿智化學研究有限公司
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種3?取代亞氨基二芐氨基類化合物的工藝方法，步驟為原料化合物經三階段階梯降溫，三階段階梯升溫反應，后處理得到3?取代亞氨基二芐氨基類化合物；本發明的3?取代亞氨基二芐氨基類化合物的工藝方法，優化改進工藝路線方法，操作條件溫和，降低了操作危險系數，安全性好，有利于放大生產和產業化推廣；后處理能耗低，不產生大量的有毒廢水，對環境無污染，有利于綠色環保的工業化生產的應用，具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明涉及藥物中間體合成技術領域，更具體地講，涉及一種3-取代亞氨基二芐氨基類化合物的工藝方法。

背景技術

三環類化合物及其衍生物是具有三環的稠環化合物，包括吩噻嗪、二苯并氮卓、環烯及類似物以及亞氨基二芐氨基類化合物等，基于含有此類三環稠環化學結構的藥物由于具有獨特的三元支架結構使其具有抗增值作用，近年來被廣泛發現并用于研究有助于治療癌癥，年齡發病蛋白毒性，應激性抑郁癥，炎癥,痤瘡和抗利什曼原蟲病等領域。因此，此類化合物的合成也成為近年來化學合成工作者探索的方向之一。但是由于三環稠環的結構化學反應性的特點，三環稠環類化合物合成具有較高的難度，近年來報道的文獻并不多。

3-取代亞氨基二芐氨基類化合物是三環類化合物中的一類化合物，結構式如下式A所示，亞氨基二芐氨基類化合物的3位帶有取代基：

經現有技術檢索，未見有公開上述3取代亞氨基二芐氨基類化合物的合成方法報道；現有公開的亞氨基二芐氨基類化合物的制備工藝方法為在密閉反應體系中，在氨基鈉存在下進行高溫取代反應；或者采用Li試劑，在超低溫零下70～80度條件下進行反應，得到亞氨基二芐氨基類化合物的N取代的衍生物(式B)；

現有技術公開的亞氨基二芐氨基類化合物的制備工藝方法存在的缺陷為：反應的密閉高溫條件，操作危險性大，不適合進行放大工業化生產；用到的氨基鈉試劑具有很強的毒性和腐蝕性，對操作人員人身安全威脅大，同時對設備要求高，工業化成本高；采用的鋰試劑昂貴，方法成本高，超低溫工藝條件對設備要求高，超低的溫度控制不適合工業化放大生產；現有的方法收率轉化率低，不利于工業化應用；另外，當亞氨基二芐氨基類化合物的3位帶有取代基時，采用上述的亞氨基二芐氨基類化合物的制備工藝方法條件易造成在3位取代基上的副反應，使工藝制備方法副反應雜，轉化率低，雜質結構與產物結構相似，難純化，收率極低。

因此，對開發優化3取代亞氨基二芐氨基類化合物的工藝方法，尤其是適合進行車間放大，實現綠色環保要求的制備方法存在需求。

發明內容

為了解決現有技術中存在的問題，本發明的目的是提供一種操作安全，底物適用范圍廣，副反應少，無毒、綠色環保適合工業化生產的3-取代亞氨基二芐氨基類化合物的工藝方法。

本發明提供了一種3-取代亞氨基二芐氨基類化合物的工藝方法，所述方法為將化合物A-1和非質子性含氧溶劑在惰性氣體環境下第一階梯降溫至0～-5℃攪拌10～30分鐘，第二階梯降溫至-10～-15℃后緩慢加入鋰試劑并維持此溫度攪拌10～30分鐘，然后第三階梯降溫至-20～-25℃后加入化合物A-2并維持此溫度攪拌1～2小時；將反應液第一階段升溫至-10～-15℃攪拌1～2小時，然后第二階段升溫至5～-5℃攪拌1～2小時，然后第三階段升溫至室溫攪拌1～2小時；后處理得到3-取代亞氨基二芐氨基類化合物(式A)產品；

工藝方法路線如下：

其中，R₁為烴基；R₂為鹵素、烷基、烷氧基；X為氯、溴、碘；

進一步地，所述烴基為1-10個碳原子的直鏈烴基、1-10個碳原子的帶有支鏈的烴基、1-10個碳原子的帶有雜原子的烴基、1-10個碳原子的脂環烴基、1-10個碳原子的雜環烴基；