[發(fā)明專利]肽及其在調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞分化、治療血小板相關(guān)疾病中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010076728.8
• 申請(qǐng)日: 2020-01-23
• 公開（公告）號(hào): CN113144170A
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉俊嶺;徐艷艷;姜豪杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): A61K38/08
• 分類號(hào): A61K38/08;A61K38/16;A61P7/00;A61P7/04;A61P7/02;C07K7/06
• 代理公司: 上海德禾翰通律師事務(wù)所 31319
• 代理人: 陳艷娟

本發(fā)明公開了肽及其在調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞分化、治療血小板相關(guān)疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明公開了AGK在作為預(yù)防/緩解/治療血小板相關(guān)疾病的標(biāo)志物中的應(yīng)用，AGK缺乏顯著損害血小板生成，進(jìn)而導(dǎo)致血小板減少癥的發(fā)生；AGK通過調(diào)控JAK2/STAT3信號(hào)通路，對(duì)巨核細(xì)胞分化和血小板形成起重要作用；肽617V、617F通過促進(jìn)AGK和JAK2的結(jié)合增強(qiáng)JAK2/STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而加速巨核細(xì)胞分化；阻斷AGK和JAK2結(jié)合能夠抑制巨核細(xì)胞分化；調(diào)節(jié)AGK和JAK2結(jié)合可用于治療血小板減少癥和血小板增多癥。本發(fā)明公開了調(diào)節(jié)AGK和JAK2結(jié)合的藥劑在制備血小板相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，AGK在巨核細(xì)胞分化和血小板生成中的重要作用，并提示靶向AGK與JAK2的相互作用可能為血小板減少癥或血小板增多癥的治療提供一種新的策略。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞分化用于治療血小板減少癥和 血小板增多癥，具體涉及一種肽及其在調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞分化、治療血小板相關(guān)疾病 中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

血小板是血液循環(huán)系統(tǒng)的重要組成部分，在血栓形成、止血、炎癥和腫瘤轉(zhuǎn) 移中起著重要作用。巨核細(xì)胞是造血系統(tǒng)中血小板的祖細(xì)胞。造血干細(xì)胞來源的 原始巨核細(xì)胞經(jīng)過一系列復(fù)雜的生物學(xué)過程，如有絲分裂、多倍體形成、巨核細(xì) 胞分界膜系統(tǒng)成熟、致密小管系統(tǒng)成熟和分泌顆粒形成等，形成成熟的巨核細(xì)胞。

血小板減少癥是一種嚴(yán)重的疾病，會(huì)增加患者血管、粘膜和內(nèi)臟出血的危險(xiǎn)。 血小板減少癥是由巨核細(xì)胞產(chǎn)生的血小板受損(再生障礙性貧血)或血小板過度 破壞(免疫性血小板減少性紫癜)。骨髓巨核細(xì)胞增殖或發(fā)育受損是血小板減少 癥的主要原因，會(huì)增加血管、粘膜和內(nèi)臟出血的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，原發(fā)性血小板增多 癥、真性紅細(xì)胞增多癥和原發(fā)性骨髓纖維化被描述為典型的ph染色體陰性骨髓 增生性疾病(MPD)，MPD是一種造血祖細(xì)胞的克隆性疾病，常伴有巨核細(xì)胞發(fā) 育過度活躍，導(dǎo)致造血系統(tǒng)紊亂，進(jìn)而引起血小板增多癥，血小板增多癥患者有 較高的動(dòng)脈和靜脈血栓形成和白血病的風(fēng)險(xiǎn)。

血小板生成素(TPO)/Mpl/JAK2/STAT3信號(hào)通路是調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞發(fā)育和血 小板形成的主要途徑。Mpl主要在肝細(xì)胞中產(chǎn)生，并被巨核細(xì)胞和造血干細(xì)胞中 的血小板生成素Mpl受體識(shí)別，導(dǎo)致Mpl受體二聚和Janus激酶2(JAK2)磷 酸化；Mpl中的tyr626和tyr631又被JAK2磷酸化，招募含有src同源結(jié)構(gòu)域(sh2 結(jié)構(gòu)域)的信號(hào)分子，如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(Stat)家族，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子 Stat發(fā)生磷酸化，進(jìn)而進(jìn)一步地進(jìn)入細(xì)胞核，發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄因子的功能，導(dǎo)致巨核 細(xì)胞發(fā)育相關(guān)基因的表達(dá)。JAK2中的JAK同源2(JH2)結(jié)構(gòu)域是一個(gè)抑制JAK 同源1(JH1)結(jié)構(gòu)域激酶活性的自抑制結(jié)構(gòu)域，JH2結(jié)構(gòu)域JAK2V617F突變是 MPD患者中最常見的突變，苯丙氨酸(F)替換為纈氨酸(V)會(huì)導(dǎo)致JH2結(jié)構(gòu) 域抑制作用的消失，導(dǎo)致巨核細(xì)胞/血小板的JAK2/STAT3信號(hào)的持續(xù)激活，并 進(jìn)一步導(dǎo)致骨髓增生性疾病(MPD)、真性紅細(xì)胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板 增多癥(ET)、和/或原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)的發(fā)生。

酰基甘油激酶(AGK)首先被鑒定為線粒體內(nèi)膜蛋白，是一種線粒體酰基 甘油激酶，它能夠分別磷酸化二酰甘油(DAG)和單酰甘油(MAG)形成PA 和LPA。在一些研究中，AGK也被認(rèn)為是tim22復(fù)合物的一個(gè)亞單位，是一個(gè) 獨(dú)立于激酶活性的組成部分，參與線粒體一些內(nèi)膜蛋白(如載體蛋白)的錨定過 程，提示AGK具有激酶無關(guān)和激酶依賴的線粒體功能。AGK基因突變被認(rèn)為是 Sengers綜合征的主要病因；Sengers綜合征是一種以心肌肥大、先天性白內(nèi)障、 乳酸性酸中毒和肌無力為特征的嚴(yán)重遺傳病；根據(jù)報(bào)道，部分Sengers綜合征也 會(huì)伴隨有血小板減少癥。然而，AGK在血小板生成素中的作用尚不清楚。

發(fā)明內(nèi)容