[發(fā)明專利]5HT2A受體拮抗劑及其制備和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010076066.4
• 申請日: 2020-01-21
• 公開（公告）號: CN113214141B
• 公開（公告）日: 2022-04-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 邢洪濤
• 申請（專利權(quán)）人: 瀚遠(yuǎn)醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D211/58
• 分類號: C07D211/58;C07D211/26;C07D207/09;A61K31/4468;A61K31/445;A61K31/40;A61P25/00;A61P25/18;A61P25/22;A61P25/24;A61P25/20;A61P25/28;A61P25/16;A6
• 代理公司: 北京知元同創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11535
• 代理人: 焦健;牛艷玲

本發(fā)明提供了一種具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療作用的式I結(jié)構(gòu)的化合物，其具有5?HT2A受體拮抗劑或反向激動劑活性，并且對5?HT2A受體的選擇性高、心臟毒性低、代謝穩(wěn)定性好，可以用于治療某些精神疾病(如抑郁癥、焦慮癥、精神病、精神分裂癥、失眠、自閉癥)及與中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病(如阿爾茲海默癥、帕金森病、亨廷頓病、路易小體癡呆癥)相關(guān)或者并發(fā)的精神紊亂癥狀。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療作用的5-HT2A受體拮抗劑或反向激動劑及其應(yīng)用。所述化合物可以用于治療某些精神疾病(如抑郁癥，焦慮癥，精神病，精神分裂癥，失眠，自閉癥等)及與中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病(如阿爾茲海默癥，帕金森病，亨廷頓病，路易小體癡呆癥等)相關(guān)或者并發(fā)的精神紊亂癥狀。

背景技術(shù)

血清素或5-羥色胺(5-HT)在人體生理功能中發(fā)揮著極為重要的作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，5-HT是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，它在調(diào)控多種行為如睡眠、飲食、活動、學(xué)習(xí)和記憶、機(jī)體體溫、血壓以及病理狀態(tài)(如焦慮、躁狂、精神分裂、肥胖、藥物成癮、偏頭痛和高血壓)方面發(fā)揮著極為重要的作用(Alenina N，et al.，(2009)ProcNatl Acad SciUSA，106，10332-10337；Filip M，et al.，(2005)Pharmacol Rep，57，685-700；Greek AR，(2006)Br J Pharmacol，147，Suppl 1：S145-S152)。5-HT通過其受體發(fā)揮作用，根據(jù)結(jié)構(gòu)(氨基酸序列)、生化(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的后受體機(jī)制)和藥理學(xué)差異將5-HT受體分為7個家族(5-HT1～5-HT7)以及至少15個不同亞型(Barnes NM，et al.，(1999)Neuropharmacology，38，1083-1152；Hannon J，et al.，(2008)Behav Brain Res，195，198-213；Hoyer D，et al.，(2002)Pharmacol Biochem Behav，71，533-554；Pauwels PJ.(2003)Tocris Reviews，No.25)。不同亞型受體的分布、配體偏好以及相關(guān)功能各不相同。

5-HT2A亞型受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)呈現(xiàn)廣泛而離散的表達(dá)，在參與調(diào)節(jié)高級認(rèn)知和情感功能的大腦皮質(zhì)、邊緣、海馬、下丘腦和基底神經(jīng)節(jié)中表達(dá)最高。5-HT2A受體在多巴胺、GABA、谷氨酸和Ach神經(jīng)元上表達(dá)并起著樹突狀異質(zhì)受體的作用(Buhot MC，(1997)CurrOpin Neurobiol，7，243-254；Leysen JE，(2004)Curr Drug Targets CNS Neuro Disord，3，11-26)。和大多數(shù)5-HT受體一樣，5-HT2A受體為G-蛋白偶聯(lián)受體，它通過激活鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)完成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致第二信使分子如環(huán)腺苷酸(cAMP)、肌醇磷酸酯(inositol phosphates)以及二酰甘油(diacylglycerol)水平升高或降低。這些第二信使分子調(diào)節(jié)多種胞內(nèi)酶的功能(如激酶和離子通道)，最終影響細(xì)胞興奮性和細(xì)胞功能。