[發(fā)明專利]14-溴代蒽環(huán)類的制造方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010073940.9
• 申請日: 2020-01-22
• 公開（公告）號: CN111484534A
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 大原啟一郎;吉田直人;神田泰壽;荒內(nèi)陽斗
• 申請（專利權(quán)）人: 日本邁科洛生物制藥有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H15/252
• 代理公司: 北京聿宏知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11372
• 代理人: 吳大建;霍玉娟

1.一種由式I表示的化合物、或其藥理學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物的制造方法，

所述方法包括：

(a)將由式II表示的化合物與由式CR²³(OR²²)₃表示的原酸酯、由式R²²OH表示的烷醇混合，從而生成由式III表示的縮酮的工序；

(b)通過將包含在工序(a)中生成的由式III表示的縮酮的反應(yīng)混合物與選自N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)、N-溴代乙酰胺(NBA)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲(DBH)以及二溴異氰脲酸(DBI)的N-溴代化合物混合，從而得到由式IV表示的溴代縮酮的工序；

(c)通過將包含在工序(b)中生成的由式IV表示的溴代縮酮的反應(yīng)混合物與酸和水混合，從而將由式IV表示的化合物轉(zhuǎn)換為由式I表示的化合物的工序；

(d)從將在工序(c)中得到的反應(yīng)混合物與能夠溶解由所述式I表示的化合物的提取有機(jī)溶劑混合而得到的混合物中分離含有由式I表示的化合物的有機(jī)層的工序；以及

(e)從在工序(d)中分離的有機(jī)層中以有機(jī)溶液的狀態(tài)獲取由式I表示的化合物的工序，

上述各式中的可變動(dòng)的R¹～R²³基團(tuán)的定義如下：

【表1】

在上述表中，

作為取代基的R¹⁴～R¹⁹可以是碳原子數(shù)為3～6的環(huán)烷基，

環(huán)烷基的CH基可以被N取代，

仲碳可以被NH、O、S取代，

環(huán)烷基的氫中的1個(gè)可以被甲氧基取代，

另外，取代基R¹⁶或R¹⁷與選自取代基R¹⁸以及R¹⁹中的任一個(gè)可以經(jīng)由1個(gè)或2個(gè)碳而鍵合。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，N-溴代化合物為NBS。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，工序(a)中的含有烷醇的溶劑還含有有機(jī)磺酸。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制造方法，其特征在于，有機(jī)磺酸選自對甲苯磺酸、樟腦磺酸、甲磺酸以及三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。

5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制造方法，其特征在于，還包括在實(shí)施工序(b)之前通過有機(jī)堿對來自工序(a)的反應(yīng)混合物進(jìn)行中和的工序。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制造方法，其特征在于，有機(jī)堿選自三-C₁～C₃-烷基胺、脒、胍、苯胺以及吡啶。

7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，在含有非質(zhì)子性極性有機(jī)溶劑的溶劑中實(shí)施工序(b)。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制造方法，其特征在于，非質(zhì)子性有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二噁烷以及二甲氧基乙烷。

9.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，工序(c)中的酸為氫溴酸。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制造方法，其特征在于，氫溴酸作為包含在含有氫溴酸的堿金屬鹽的水溶液中的溶液而加入。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制造方法，其特征在于，所述堿金屬鹽為氫溴酸鉀或氫溴酸鈉。

12.根據(jù)權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，還包括在實(shí)施工序(d)之前在來自工序(c)的反應(yīng)混合物中加入堿。

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制造方法，其特征在于，所述堿選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三-C₁～C₃烷基-胺、脒、胍、苯胺以及吡啶。