[發明專利]14-溴代蒽環類的制造方法

在審

• 申請號: 202010073940.9
• 申請日: 2020-01-22
• 公開（公告）號: CN111484534A
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發明（設計）人: 大原啟一郎;吉田直人;神田泰壽;荒內陽斗
• 申請（專利權）人: 日本邁科洛生物制藥有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H15/252
• 代理公司: 北京聿宏知識產權代理有限公司 11372
• 代理人: 吳大建;霍玉娟

本發明提供一種操作安全且高效的14?溴代蒽環類的制造方法。該14?溴代蒽環類的制造方法根據以下的反應路線，包含13?羰基的縮酮化、基于N?溴代化合的14位的溴化、脫縮酮化工序，上述工序通過一鍋法來實施。

技術領域

本發明涉及由13-甲基蒽環類制造14-溴代蒽環類的方法，更具體而言，涉及經由13-縮酮-13-甲基蒽環類的甲基的溴代的14-溴代蒽環類的制造方法。

背景技術

14-溴代蒽環類是由式(1)：

【化1】

一般性地表示的化合物(式中，關于R¹～R²¹在后文中敘述。以下，也稱為“化合物(1)”(相當于本發明中的式I的化合物。))，是作為蒽環類系抗癌劑的阿霉素、吡柔比星以及表柔比星等14-羥基蒽環類的合成中間體。例如，作為它們的典型的化合物，可列舉為由式(2)表示的14-溴代柔紅霉素(以下，也稱為“化合物(2)”。)、由式(3)表示的14-溴代吡柔比星、以及14-溴代表柔比星。

進一步地，14-溴代蒽環類還作為用于合成由蒽環類與肽類、蛋白質等生物體高分子構成的綴合物的重要的中間體來使用(參照專利文獻1)。

由梅澤等報告了化合物(1)的特定的化合物的制造方法(非專利文獻1、專利文獻2)，例如化合物(2)如下述反應路線1所示，由柔紅霉素(以下也稱為“化合物(5)”。)的鹽酸鹽經過14-溴代柔紅霉素-13-二甲基縮醛(以下，也稱為“化合物(6)”。)通過兩個階段來進行制造。

反應路線1：14-溴代蒽環類的合成

【化3】

首先，將化合物(5)的鹽酸鹽溶解在無水甲醇中，并加入原甲酸三甲酯以及二噁烷。接著，添加溴的二氯甲烷溶液并在25℃下進行反應。將反應液倒入無水乙醚中，通過離心分離器對產生的沉淀進行壓縮，并丟棄上清液。用無水乙醚對沉淀洗滌兩次，進一步加入丙酮并在25℃下攪拌1小時。對反應液再次進行離心沉淀處理，用乙醚對沉淀物洗滌兩次，接著進行干燥，從而得到化合物(2)的鹽酸鹽。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：日本特表2006-504657號公報

專利文獻2：日本特開昭56-156300號公報

非專利文獻

非專利文獻1：Bulletin of the Chemical Society of Japan,59(1986),p423-431

發明內容

發明所要解決的問題

上述的14-溴代蒽環類的制造方法，主要在以下的(A)以及(B)的方面未必是能夠令人滿意的方法。(A)使用在操作上需要加以注意的溴。(B)由于是通過過濾來提純具有誘變性或者存在該可能性的蒽環類化合物，因此需要以粉體對該化合物進行操作。因此，本發明的目的在于，在不使用在操作上需要加以注意的溴的條件下，并且不經過粉體操作工序地制造14-溴代蒽環類。

用于解決問題的手段

為了解決上述問題，本發明的發明人針對以往的14-溴代蒽環類的制造方法多方面地進行了研究。其結果是，發現通過使用N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)來代替上述的以往的制造方法中的溴，并且對反應處理條件施加一定的改變，由此能夠以較高的收率從作為起始原料的由式II表示的化合物得到作為最終目標化合物的由式I表示的化合物，并且能夠以溶液狀態來操作各工序的目標產物。另外，還發現NBS可以被已知具有同樣的溴化作用的N-溴代化合物代替。