[發明專利]一種γ-谷氨酰轉肽酶靶向的分子探針及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202010071265.6
• 申請日: 2020-01-21
• 公開（公告）號: CN111253464B
• 公開（公告）日: 2022-02-01
• 發明（設計）人: 林建國;邱玲;謝敏浩;劉清竹;李珂;呂高超;彭瑩
• 申請（專利權）人: 江蘇省原子醫學研究所
• 主分類號: C07K5/027
• 分類號: C07K5/027;C07K1/06;A61K51/04;A61K49/04;C09K11/06;A61K101/02
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 寇海俠

本發明涉及化學醫藥領域，具體涉及一種γ?谷氨酰轉肽酶靶向的分子探針及其制備方法和用途，提供的一種γ?谷氨酰轉肽酶靶向的分子探針，具有式(1)所示結構，特異靶向γ?谷氨酰轉肽酶，在體外細胞攝取和體內動物成像研究中均證明了該分子探針特異靶向腫瘤細胞或腫瘤組織中的高表達的γ?谷氨酰轉肽酶，可以用于細胞或荷瘤小鼠的GGT酶水平的檢測，可用于制備γ?谷氨酰轉肽酶靶向的藥物、藥物載體或顯像產品。

技術領域

本發明涉及化學醫藥領域，具體涉及一種γ-谷氨酰轉肽酶靶向的分子探針及其制備方法和用途。

背景技術

惡性腫瘤嚴重威脅人類生命健康，快速準確定位惡性腫瘤的研究促進了與腫瘤相關的生物標志物的發展。腫瘤特征酶作為最重要的腫瘤標志物之一，參與了多種生物代謝過程，因此，研究腫瘤特征酶具有重要臨床價值。

γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)又稱γ-谷氨酰轉移酶，是一種在細胞膜表面表達的N端親核水解酶，廣泛存在于動物，植物及微生物體中。在真核生物中,它主要是以結合酶的形態存在。在一些高等哺乳動物體內，例如人體，它主要是結合在腎、胰、肝、脾和小腸等組織的微絨毛膜上，其含量分布大致為：w(腎)w(胰)w(肝)w(脾)，尤其是腎中含量最多。正常人血液中的GGT主要來源于肝臟，少量由腎臟、胰腺與小腸產生，濃度約在3-50U/L之間。飲酒、疲勞、熬夜以及服用藥物均會造成血液GGT水平輕度升高。GGT的表達在許多疾病中被誘導和錯誤定位，導致氧化還原穩態紊亂，最終導致疾病的病理改變，如當血液GGT水平大幅升高時，一般表現為肝臟的病變。因此，GGT的異常水平可以被認為是肝毒性、哮喘、糖尿病和細菌感染等多種疾病的一個有用的生物標志物。

GGT酶表達水平的異常升高在腫瘤學上也具有重要的意義。GGT的催化機制顯示，GGT在生理條件下，可特異性催化降解來自于GSH或其他γ-谷氨酰化合物中的γ-谷氨酰基團，從而參與內源性谷胱甘肽的代謝和胞內半胱氨酸水平的變化，在維持細胞氧化還原平衡方面起著重要作用。目前，大量研究表明，GGT在許多惡性腫瘤，如肝，宮頸，結腸，肺，卵巢癌中高表達，GGT的異常產生與腫瘤的進展、侵襲和化療耐藥有關，已成為一個非常重要的腫瘤生物標志物。因此，活體內GGT酶活性的檢測對相關疾病及早期腫瘤的診斷具有重要的意義。因此，開發一種γ-谷氨酰轉肽酶靶向的分子探針，將有助于GGT酶活性的檢測對相關疾病及早期腫瘤的診斷，具有重要的科研及臨床價值。

發明內容

因此，本發明要解決的技術問題在于提供一種γ-谷氨酰轉肽酶靶向的分子探針及其制備方法和用途。

為此，本發明提供了如下的技術方案：

本發明提供了一種γ-谷氨酰轉肽酶靶向的分子探針，具有式(1)所示結構：

其中，R1為示蹤基團，包括PET顯像示蹤基團或CT示蹤基團中的一種；R2為-H、C1-C6的烷烴、或

進一步的，所述PET顯像示蹤基團包括：

-¹⁸F，中的一種；

所述CT顯像示蹤基團包括：

中的一種。

進一步的，所述分子探針具有如下所示結構：

本發明提供了一種制備所述的分子探針¹⁸F-1-P的方法，包括：

化合物a1與化合物S經縮合反應，得到化合物a2；

化合物a2經過脫保護反應，得到化合物a3；

將化合物a3、2-疊氮乙基-N，N-二甲基氨基甲基-三氟硼酸鹽、三(2-苯并咪唑基甲基)胺和四(乙腈)銅(Ⅰ)六氟磷酸銅，經click點擊縮合反應，得式1-P；