[發明專利]一種16–烯烴–17–酮基雌酮衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 202010070404.3
• 申請日: 2020-01-21
• 公開（公告）號: CN111233959B
• 公開（公告）日: 2020-12-11
• 發明（設計）人: 李劍;徐越;劉莉
• 申請（專利權）人: 常州大學
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 常州市英諾創信專利代理事務所(普通合伙) 32258
• 代理人: 謝新萍

本發明屬于有機化工及藥物合成領域，具體涉及16–烯烴–17–酮基雌酮衍生物的合成工藝。本發明是以雌酮和氟試劑[1?氯甲基?4?氟?1,4?重氮化二環2.2.2辛烷雙(四氟硼酸)鹽]作為原料，經金催化劑催化，加熱條件下發生反應，得到16?烯烴?17?酮基雌酮類衍生物。使用本發明提出的方法，在加熱攪拌條件下，反應6?10小時，即可得到16–烯烴?17?酮基雌酮衍生物，產率為74％?85％。本反應用簡單易得的原料，一步法簡便的合成16?烯烴?17?酮基雌酮類衍生物，為16–烯烴?17?酮基雌酮類衍生物提供了一條高效，綠色的合成新方法。

技術領域

本發明屬于有機化工及藥物合成技術領域，具體涉及一種16-烯烴-17-酮基雌酮衍生物的制備方法。

背景技術

雌激素是促進和維持女性生殖器官和第二性征的生理作用的物質，對內分泌、心血管、代謝、骨骼的生長和成熟，皮膚等均有明顯的影響。雌酮是雌激素的一種，是人體及動物自身分泌的一種雌性激素。雌酮衍生物是一類具有廣泛而重要的藥物應用的天然產物，藥物應用包括作為受體激動劑、雌激素受體的抑制劑、乳腺癌治療的成像劑等[1.Tapolcsányi,P.；J.；Falkay,G.；Márki,Minorics,R.；Schneider,G.；Steroids.2002,67,371–377；2.Broach,J.R.；Thorner,J.Nature 1996,384,14.3.Messinger,J.；Husen,B.；Koskimies,P.；Hirvela,L.；Kallio,L.；Saarenketo,P.；Thole,H.Mol.Cell.Endocrinol.2009,301,216]。在雌酮四個中心環進行功能化修飾引起了科研工作者的興趣。

16-烯烴-17-酮基雌酮是優異的中間體，末端烯烴可以進一步反應合成各類雌酮衍生物。目前合成16–烯烴-17-酮基雌酮主要是分步反應的，以市售雌酮為原料，與甲酸乙酯、醇鈉在無水處理過的苯中回流4小時得到16–烯醇-17-酮基雌酮。16–烯醇-17-酮基雌酮與甲醛溶液在丙酮中室溫攪拌一小時后，加入碳酸鈉繼續攪拌6小時，得到16-烯烴-17-酮基雌酮[Schneider,G.；Vincze,I.；Hackler,L.；Dombi,G.Synthesis,1983,665-669]。這種方法需要分步反應，處理用有機溶劑萃取，使用較多的有機溶劑并且需要使用致癌物質苯溶液，因此開發一條簡單高效的16–烯烴-17-酮基雌酮衍生物的新方法具有重要意義。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種簡單金催化的，以市售的雌酮和二氟試劑為原料，操作簡單、綠色高效的合成16–烯烴-17-酮基雌酮衍生物的方法。

本發明金催化合成16–烯烴-17-酮基雌酮的方法，以市售的雌酮和氟試劑(1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二環2.2.2辛烷雙(四氟硼酸)鹽)為原料，加入適量溶劑后，攪拌反應，反應生成16–烯烴-17-酮基雌酮衍生物。

其中，1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二環2.2.2辛烷雙(四氟硼酸)鹽的結構式為：

反應條件為：空氣條件下，加熱到80-110℃，反應時間為6-10小時。

所述的原料摩爾配比為雌酮和氟試劑1:1-1:2。

所述的原料雌酮可以是3-甲氧基雌酮、雄烯二酮(4-AD)，1,4-雄烯二酮(ADD)。

金催化劑為氯金酸鈉、三氯化金、四三苯基磷氯化金，金催化劑的用量為雌酮摩爾量的3％-5％。

溶劑為乙腈、甲苯、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺；溶劑用量為2mL/mmol16-E-烯基-3甲氧基雌酮。

16–烯烴-17-酮基雌酮衍生物可以在上述反應條件下，順利的生成。