[發明專利]一類氨基吡嗪/吡啶類化合物、制備方法和用途

有效

• 申請號: 202010067960.5
• 申請日: 2020-01-20
• 公開（公告）號: CN111057048B
• 公開（公告）日: 2022-03-18
• 發明（設計）人: 萬惠新;潘建峰;馬金貴
• 申請（專利權）人: 上海凌達生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;C07D403/04;C07D401/14;C07D487/04;C07D471/04;C07D495/04;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/497;A61K31/4985;A61K31/4545;A61K31/4439;A61K31/5377
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本發明公開了一類氨基吡嗪/吡啶類化合物、制備方法和用途，具體為一種如通式I所示的吡嗪/吡啶胺類化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物或前藥、其制備方法及在藥學上的應用，其中各基團的定義如說明書中所述。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體地，涉及一類具有抗腫瘤活性的氨基吡嗪/吡啶類Ras-Raf-MEK-ERK信號通路抑制劑化合物、制備方法和用途。

背景技術

細胞外信號調節激酶(ERK)是發現于20世紀90年代的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是有絲分裂原活化蛋白激酶MAPKs家族的重要亞族之一。活化的ERK能將胞外信號傳遞至細胞核，促進細胞質靶蛋白的磷酸化或調節其他蛋白激酶的活性，進而調節基因的表達。Ras-Raf-MEK-ERK信號傳導是涉及調節細胞生長、發育及分化的信號網絡的中心，因此ERK具有調節細胞增殖、分化、遷移、侵襲和凋亡等多種生物學效應。

Ras/Raf/MEK/ERK通路是與ERK功能相關的主要信號通路，成為癌癥靶向藥物研發的熱點，近年來已有多個針對該信號通路上的節點蛋白開發的藥物成功上市。如特異性的B-Raf抑制劑Vemurafenib和dabrafenib分別于2011年和2013年上市用于黑色素瘤的治療，其中dabrafenib用于治療B-RafV600E突變型非小細胞肺癌，獲得了FDA的突破性藥物資格。MEK1/2抑制劑trametinib也于2013年上市用于黑色素瘤的治療。然而抑制這些上游通路節點有其局限性，腫瘤對B-Raf和MEK抑制劑可以快速的產生抗藥性，Ras蛋白突變同樣也在眾多腫瘤中發現，如結直腸癌、胰腺癌、肺癌等。以上藥物抗藥性產生的機制包括點突變、蛋白多聚形式改變、蛋白肽鏈長度改變等多種方式，這對于下一代Ras-Raf-MEK抗耐藥的治療藥物開發是極大的挑戰。但是ERK作為該通路的下游關鍵節點，目前尚未發現有耐藥性突變發生，ERK的靶向藥物可以極大地改善對上游靶點抑制劑產生耐藥的病人的治療，是極具潛力的抗癌藥物研發領域。

盡管早期已有多個ERK抑制劑進入臨床研究，如GDC0994，SCH772984等，但是這些化合物或因毒性太大或成藥性差而終止了臨床研究。因此，發現和尋找高選擇性、高活性、高成藥性的新型ERK抑制劑類化合物成為當前一大熱點。

發明內容

本發明需要解決的技術問題之一是提供一種新型的特異性ERK激酶抑制劑，用于制備腫瘤治療藥物。

解決上述技術問題的方案如下：

一種具有如通式I所示的氨基吡嗪/吡啶化合物，或其藥學上可接受的鹽、或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物或前藥，

式中：

R1獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-8元環烷基、3-8元雜環烷基；

R2獨立地選自氫、鹵素、氰基、羰基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、砜基、亞砜基、亞磺酰基、氨基或取代氨基、C1-C10烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C10烷氧基、3-10元的飽和或部分不飽和的環烷基或雜環烷基、5-10元的芳基或雜芳基；

M獨立地選自N、CR；R獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-8元環烷基、3-8元雜環烷基；

R3獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、羰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、氨基、C1-C5烷基氨基；

L獨立地選自鍵、酰基、磺酰基、C1-C4的亞烷基、C2-C4的亞烯基、C2-C4的亞炔基、3-8元環烷基、4-8元雜環烷基；