[發明專利]一種失碳膽甾醛及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202010067880.X
• 申請日: 2020-01-20
• 公開（公告）號: CN113135971B
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: 廣兵;占偉;覃傳軍;賴永新;謝建;彭向陽;許慶;董韌涵
• 申請（專利權）人: 成都貝諾科成生物科技有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;A61K31/575;A61P31/04
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發明提供了一種失碳膽甾醛及其制備方法和用途。該失碳膽甾醛是如式(I)所示的化合物、或其鹽、或其立體異構體。其中，R₁、R₂分別獨立選擇氫、C₁～C₆烷基、鹵素、羥基、羧基、醛基、氨基或硝基。本發明失碳膽甾醛具有良好的抑菌活性，特別是對于艱難梭菌具有良好的抑制效果，可以用于制備抑制艱難梭菌的藥物。同時，以本發明失碳膽甾醛為起始原料可以制備失碳鵝去氧膽酸、失碳膽甾醇和鵝去氧膽酸，并且收率高，優于現有技術。此外，本發明提供了多種失碳膽甾醛的制備方法，該制備方法收率和純度高，且該制備方法使用的原料鴨膽酸來源廣、成本低，開辟了將一種工業廢料鴨膽酸廢物利用的工業化方法，使得制備方法工業化更加可行。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種失碳膽甾醛及其制備方法和用途。

背景技術

天然來源的膽酸類化合物屬于膽甾醇類化合物，一般都含有24個碳原子。如果其側鏈降解1個CH₂，末端仍為羧基，則為失碳類膽酸衍生物。失碳膽酸不僅具有不同的生理活性，并且可以作為起始原料，衍生出各種不同用途的失碳化合物。例如熊去氧膽酸側鏈降解1個CH₂，則為失碳熊去氧膽酸。后者在治療膽淤型肝硬化方面相比前者更具有優勢。

鵝去氧膽酸側鏈降解1個碳的失碳鵝去氧膽酸，其作為起始原料，衍生出的化合物已經在脂肪肝治療等領域有潛在應用。

如果降解一個CH₂單元，但末端羧基被還原為羥基，則為失碳膽甾醇類化合物。文獻Synthesis?of?sulfonate?analogs?of?bile?acids(Kenji?Kihira,Takahiro?Mikami,Seiichiro?lkawa等.Steroids,1992,57(4):193-198.)以及文獻Modification?onUrsodeoxycholic?Acid(UDCA)Scaffold.Discovery?of?Bile?Acid?Derivatives?AsSelective?Agonists?of?Cell-Surface?G-Protein?Coupled?Bile?Acid?Receptor?1(GP-BAR1)(Sepe?Valentina,Renga?Barbara,Festa?Carmen等.Journal?of?MedicinalChemistry.2014,57(18):7687-7701.)分別報道了一種失碳膽甾醇，分別為3α,7α-dihydroxy-24-nor-5β-cholan-23-ol以及3α,7β-dihydroxy-24-nor-5β-cholan-23-ol，如下結構：

上述文獻中，以前者為原料制備了一些具有不同活性的膽甾醇衍生物，而后者的衍生物也報道具有G蛋白偶聯受體激動活性。并且上述失碳膽甾醇均采用了用對應的失碳膽酸還原羧基為羥基的方法制備得到。

失碳膽酸以及膽甾醇的合成一般采用天然來源可獲得的膽酸為起始原料進行半合成，但這種方法頗具挑戰，原因在于膽酸結構中含有的羥基對反應常常造成干擾。例如失碳鵝去氧膽酸的合成方法文獻采用了鵝去氧膽酸降解法，即以鵝去氧膽酸為原料，采用保護和脫保護共3步反應獲得。

鴨膽酸是一種天然膽酸，存在與鴨膽膽汁中，來源比較豐富，其結構相比鵝去氧膽酸在側鏈上多了一個取代羥基。Klinot?Jiri等的文獻(Collection?of?CzechoslovakChemical?Communications.1986,51(8):1722-1730)采用以鴨膽酸為原料，高錳酸鉀降解法獲得了失碳鵝去氧膽酸，但由于高錳酸鉀反應活性太強，反應產物比較復雜，采用柱層析結合重結晶，總收率在50％左右，反應如下所示：