[發(fā)明專(zhuān)利]手性螺3,2’-吡咯烷氧化吲哚骨架化合物、制備方法及用途、中間體及制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010066989.1
• 申請(qǐng)日: 2020-01-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111171037B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-05-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王立新;黃志誠(chéng);田芳;鄒瀅;宋祥家
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D487/10
• 分類(lèi)號(hào): C07D487/10;C07D209/40;A61P29/00;A61P31/00;A61P35/00;B01J31/22;C07B53/00
• 代理公司: 成都睿道專(zhuān)利代理事務(wù)所(普通合伙) 51217
• 代理人: 賀理興

本發(fā)明提供了一種手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物，該手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物具有良好的抗炎、抗菌和抗腫瘤的生物活性；同時(shí)，該骨架化合物還含有脯氨酰胺骨架結(jié)構(gòu)且易于修飾，是潛在的手性配體及手性催化劑。本發(fā)明還提供了上述手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物的制備方法，該方法能夠同時(shí)滿足合成路線短、原料便宜易得、實(shí)用性強(qiáng)、反應(yīng)收率高等要求，具有很好的推廣應(yīng)用前景。本發(fā)明還提供了制備上述手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物的中間體以及本發(fā)明的手性螺[3,2’]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工的領(lǐng)域，具體而言，涉及一種手性螺3,2’-吡咯烷氧化吲哚骨架化合物、制備方法及用途、中間體及制備方法。

背景技術(shù)

在21世紀(jì)初期，藥物化學(xué)領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)擁有吡咯烷螺環(huán)氧化吲哚骨架結(jié)構(gòu)的化合物(如下式a～式e所示)擁有良好的抗炎、抗菌和抗腫瘤的生物活性(New?J.Chem.,2018,42,20024)。

式a～式e含吡咯烷螺環(huán)氧化吲哚骨架生理活性化合物

吡咯烷螺環(huán)氧化吲哚骨架分為兩種類(lèi)型：螺[3,3’]吡咯環(huán)氧化吲哚以及螺[3,2’]吡咯環(huán)氧化吲哚。近十年來(lái)，藥物化學(xué)家廣泛測(cè)試了含螺[3,3’]吡咯環(huán)氧化吲哚骨架化合物的生理活性，發(fā)現(xiàn)了一系列具有該骨架結(jié)構(gòu)的藥物分子(R.R.Kumar,J.Med.Chem.2008,51,5731-5735；A.S.Girgis,et?al.,Eur.?J.Med.Chem.2009,44,91-100；M.A.Ali,et?al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.?2010,20,7064-7066)。這些發(fā)現(xiàn)，使得有機(jī)化學(xué)家對(duì)構(gòu)建含螺[3,2’]吡咯環(huán)氧化吲哚骨架分子(如下式A～式G所示)，特別是手性螺[3,2’]吡咯環(huán)氧化吲哚骨架分子產(chǎn)生了濃厚興趣，并取得許多有價(jià)值的研究成果。

式A～式G含螺[3,2’]吡咯環(huán)氧化吲哚骨架生理活性物質(zhì)

現(xiàn)有技術(shù)中，構(gòu)建螺[3,2’]吡咯環(huán)氧化吲哚骨架的方案主要有三種，分別是：Method?A：1,3偶環(huán)加成反應(yīng)；Method?B：靛紅亞胺的親核加成；?Method?C：3-氨基氧化吲哚與雙親電試劑的反應(yīng)。這三種方案的具體反應(yīng)過(guò)程如下：

Method?A：1,3偶環(huán)加成反應(yīng)是現(xiàn)有技術(shù)中報(bào)道最多的，構(gòu)建手性結(jié)構(gòu)中心比較可靠的方法(Mingxia?Ma.et.al.Chem?Commun,2015,51,15510.)，其反應(yīng)過(guò)程如下所示：

Method?A的這種方法雖然能較方便地構(gòu)建螺[3,2’]吡咯環(huán)氧化吲哚骨架，但是無(wú)論對(duì)偶極子，還是對(duì)缺電子雙鍵而言都有著無(wú)法避免的局限性，上述?R¹基團(tuán)必需為能夠穩(wěn)定偶極子的基團(tuán)，如：芳基，羧基，酯基，三氟甲基等，EWG必須為吸電子基團(tuán)，如：硝基，酯基，氰基等。從而使得吡咯烷上不得不引入不必要的基團(tuán)，限制了這種方法構(gòu)建多樣化螺[3,2’]吡咯環(huán)氧化吲哚骨架的能力。

Method?B：靛紅亞胺的親核加成方法是現(xiàn)有技術(shù)中研究較多的一種構(gòu)建螺[3,2’]吡咯環(huán)氧化吲哚骨架的方法。Lindsley課題組在Bioorg.Med.Chem.?Lett.[2013,23,1860-1864]與專(zhuān)利US9073935中均公開(kāi)了吡咯烷上無(wú)取代基的螺[3,2’]吡咯環(huán)氧化吲哚的合成方案(Method?B1)，但是該路線較長(zhǎng)，總收率也較低，且沒(méi)有手性螺[3,2’]吡咯環(huán)氧化吲哚目標(biāo)產(chǎn)物的合成；Diao?Chen等在Chem.Commun.,2013,49,1327公開(kāi)了手性源的方法合成手性螺?[3,2’]吡咯環(huán)氧化吲哚的方案(Method?B2)，但是，該方法對(duì)底物的限制較大，在靛紅亞胺的酰胺氮上必須有空間位阻非常大的三苯甲基作為取代基，大量實(shí)驗(yàn)表明該位點(diǎn)結(jié)構(gòu)對(duì)其生理活性影響較大，從而限制了該方法的應(yīng)用。