[發(fā)明專利]手性螺3,2’-吡咯烷氧化吲哚骨架化合物、制備方法及用途、中間體及制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010066989.1
• 申請(qǐng)日: 2020-01-20
• 公開（公告）號(hào): CN111171037B
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王立新;黃志誠(chéng);田芳;鄒瀅;宋祥家
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)有限公司
• 主分類號(hào): C07D487/10
• 分類號(hào): C07D487/10;C07D209/40;A61P29/00;A61P31/00;A61P35/00;B01J31/22;C07B53/00
• 代理公司: 成都睿道專利代理事務(wù)所(普通合伙) 51217
• 代理人: 賀理興

1.式(3)所示的手性螺環(huán)亞胺化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

式(1)(2)或(3)中：

R¹選自如下任一基團(tuán)：氫原子；鹵代或未取代的C1-C20烷基；C2-C20烯基；C2-C20炔基；取代的C1-C10烷基；

所述取代的C1-C10烷基是指C1-C10的烷基被選自下列基團(tuán)的取代基取代：烷氧羰基；芳氧羰基；烷胺羰基；芳胺羰基；

R²、R³、R⁴和R⁵各自獨(dú)立的選自如下任一基團(tuán)：氫原子；C1-C20的飽和或不飽和的烴基；鹵素；羥基；烷氧基；巰基；硝基；氨基；芳雜環(huán)；

步驟一，不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)：采用式(1)所示3-酮亞胺基氧化吲哚衍生物在手性催化劑的作用下與丙烯醛發(fā)生不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)，生成式(2)所示的手性化合物；所述手性催化劑為金雞納堿衍生物；

步驟二，去保護(hù)基：手性化合物(2)進(jìn)行水解反應(yīng)去保護(hù)基，得到式(3)所示的手性螺環(huán)亞胺化合物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性螺環(huán)亞胺化合物的制備方法，其特征在于，所述金雞納堿衍生物的用量為式(1)所示化合物質(zhì)量的1.5％～50％。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的手性螺環(huán)亞胺化合物的制備方法，其特征在于，所述金雞納堿衍生物選自如下結(jié)構(gòu)的化合物中的至少一種：

上述化合物中：

R⁶選自如下任一基團(tuán)：氫原子；未取代的C₁-C₂₀烷基；未取代的C₆-C₂₀芳基；未取代的稠環(huán)；

R⁷選自如下任一基團(tuán)：氫原子；未取代的C₁-C₂₀烷基；未取代的C₆-C₂₀芳基；烷羰基；芳羰基；烷氧羰基；芳氧羰基；磺酰基；膦酰基；稠環(huán)酰基；稠環(huán)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性螺環(huán)亞胺化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟一的反應(yīng)在溶劑S1中進(jìn)行，所述溶劑S1選自C₁～C₁₀的烷基醇類、芳烴類、鹵代芳烴類、鹵代烷類、醚類、腈類或酯類；所述步驟一的反應(yīng)溫度T1為-40℃～T11，所述T11為所述溶劑S1的回流溫度。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性螺環(huán)亞胺化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟二的反應(yīng)條件為：在pH為1～6的酸性條件下進(jìn)行水解；反應(yīng)在溶劑S2中進(jìn)行，溶劑S2選自C₁～C₁₀的烷基醇、氯代芳烴、鹵代烷、醚類溶劑、腈類或酯類中的至少一種；反應(yīng)溫度T2為-20℃～T21，所述T21為所述溶劑S2的回流溫度。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性螺環(huán)亞胺化合物的制備方法，其特征在于，式(1)所示的3-酮亞胺基氧化吲哚衍生物的制備方法，包括如下步驟：

將式(5)所示的3-氨基氧化吲哚鹽與式(6)所示的二苯甲亞胺衍生物在溫度T4下，溶劑S4中反應(yīng)得到式(1)所示的3-酮亞胺基氧化吲哚衍生物。

7.式(4)所示的手性螺[3,2，]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物的制備方法，其特征在于，由權(quán)利要求1-6任一所述制備方法制備得到式(3)所示的手性螺環(huán)亞胺化合物，經(jīng)如下步驟制備：

步驟三，還原反應(yīng)：將手性螺環(huán)亞胺化合物(3)進(jìn)行還原反應(yīng)后得到式(4)所示的手性螺[3,2，]吡咯烷氧化吲哚骨架化合物；所述還原反應(yīng)選自催化氫化還原或化學(xué)試劑還原。