[發明專利]一種抗腫瘤組合物吸入粉霧劑及其制備方法

有效

• 申請號: 202010066038.4
• 申請日: 2020-01-20
• 公開（公告）號: CN111067879B
• 公開（公告）日: 2022-08-09
• 發明（設計）人: 陳永奇;陳浩璇;胡芳
• 申請（專利權）人: 珠海瑞思普利醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K47/10;A61K9/14;A61K31/475;A61P35/00;A61K31/4422
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 盧澤明

本發明公開了一種抗腫瘤組合物吸入粉霧劑：由下述重量份的原料組成：硫酸長春新堿100～500份，尼莫地平500～30000份，載體2500～40000份，附加劑2～2000份；并對硫酸長春新堿、尼莫地平、載體的粒徑分別進行了限定；并且附加劑的附加顆粒按重量計至少98％粒徑低于50μm。本發明還提供該吸入粉霧劑的制備方法，包括?：將硫酸長春新堿、尼莫地平與附加劑進行微粉化處理；將載體與附加劑進行粒徑處理；將微粉化藥物進行分散調控；將微粉化藥物、載體顆粒與附加劑進行混合；將混合物用微量膠囊充填劑充填于3號深色植物膠囊中，制得粉霧劑膠囊。本發明能增強抗癌療效，減輕VCR的毒副作用和提高生物利用度。

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，特別涉及一種抗腫瘤組合物吸入粉霧劑，尤其是抗腫瘤組合物吸入粉霧劑及其制備方法。

背景技術

腫瘤是機體在各種致癌因素的作用下，組織細胞在基因水平上失去對生長的正常調控，導致其異常增生而形成的新生物，成為常見的慢性疾病。一般將腫瘤分為良、惡性兩大類。據世界衛生組織報告，2018年全球新增1810萬例癌癥病例，死亡人數達960萬，全球癌癥負擔進一步加重。75歲以前，發生癌癥的累積風險為21.4％，死于癌癥的風險是17.7％，而五年生存率，即患病5年后仍存活的人數估計能達到4380萬。據估計，2018年中國有428.5萬新發癌癥病例，其中死亡率占66.86％。腫瘤的病因、發病機制、臨床癥狀以及患者的身體狀況均十分復雜，單一的治療方法效果并不理想，需要合理的、有計劃的聯合應用多種治療手段(化學、放射、免疫、手術、中藥、心理)進行綜合治療。目前臨床上廣泛使用的化療藥物雖然具有高效、特異性強等特點，但其毒性、耐藥性等問題限制了臨床上的應用。為達到增強抗癌作用、減輕毒副作用、防止或延遲產生耐藥性等目的，通常聯合使用不同藥理作用機制的抗腫瘤藥組成聯合化療方案，殺滅腫瘤細胞或干擾其生長和代謝。

長春新堿(vincristine,VCR)是從夾竹桃科植物長春花中提取出來的具有強抗腫瘤活性的二聚吲哚類生物堿，通過影響腫瘤細胞微管蛋白裝配、干擾有絲分裂中紡錘體的形成而使細胞生長停滯于分裂中期，臨床上用于治療諸如急性白血病、急性和慢性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、生殖細胞腫瘤、小細胞肺癌、神經母細胞瘤、乳腺癌、尤文肉瘤等，療效較好。游離長春新堿為片狀結晶，極不穩定，因此常用其硫酸鹽。藥代動力學表明，VCR口服吸收差，需靜脈給藥。靜注后迅速分布于各組織，同時濃集于神經細胞較血細胞多，故神經毒性重，但是很少透過血-腦屏障，且VCR靜脈反復注藥可致血栓性靜脈炎，注射時漏至血管外可造成局部壞死。因VCR治療毒性大，不能大劑量用于腫瘤治療，目前臨床上多采用聯合用藥的方法來降低VCR的毒性、提高其抗癌療效。

尼莫地平是屬于二氫吡啶類的鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers,CCB)，能選擇性作用于腦血管平滑肌，呈脂溶性，易通過血-腦脊液屏障，與中樞神經的特異受體結合，擴張腦血管，增加腦血流量，臨床上用于治療諸如缺血性腦血管病、偏頭痛、腦血管痙攣等。李定國等(李定國，王秀玲.抗癌藥物與鈣拮抗劑合用對體外人胃癌細胞的影響.胃腸病學和肝病學雜質，1998,7(1)：63)研究表明，無毒劑量的維拉帕米等鈣拮抗劑與低濃度VCR合用時，可使其抑制胃癌細胞增殖的作用增強2.7～7.5倍。另有研究表明，尼莫地平能阻斷或防止腫瘤細胞與血小板的交互作用和聚合作用，顯著降低癌細胞的代謝，阻止癌細胞的擴散。藥代動力學表明，尼莫地平口服吸收迅速，在肝臟有較顯著的首過效應，生物利用度僅為5％～10％，故口服量需是靜注量的約10倍才能達到同等血藥濃度。尼莫地平通常耐受性好，口服常見的心血管系統不良反應是低血壓，其發生與劑量相關，還有胃腸道系統、呼吸系統、中樞神經系統等不良反應，而靜注可出現靜脈炎。

總的來說，現有技術普遍存抗癌療效不夠，VCR的毒副作用大和生物利用度低的問題。

發明內容

本發明一方面要解決的技術問題是提供一種抗腫瘤組合物吸入粉霧劑，該粉霧劑有效增強抗癌療效，減輕VCR的毒副作用和提高生物利用度。

為了解決上述技術問題，本發明的技術方案為：