[發明專利]3,4-二羥基-N-(1’-芐基-2’-羥乙基)-2-甲基吡啶氯化物及制備和應用

有效

• 申請號: 202010063101.9
• 申請日: 2020-01-19
• 公開（公告）號: CN111170936B
• 公開（公告）日: 2021-01-01
• 發明（設計）人: 俞永平;羅伯特.查爾斯.海德;袁鑫;韓峰;陳文騰;章國林;劉祖東;張宇
• 申請（專利權）人: 杭州澤德醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D213/69
• 分類號: C07D213/69;A61P25/16
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

本發明提供3,4?二羥基?N?(1’?芐基?2’?羥乙基)?2?甲基吡啶氯化物及制備和應用。本發明經1步反應直接合成3,4?二羥基?N?(1’?芐基?2’?羥乙基)?2?甲基吡啶氯化物，所述化合物包括其藥學上可接受的鹽。本發明提供的3,4?二羥基?N?(1’?芐基?2’?羥乙基)?2?甲基吡啶氯化物，經動物試驗證實該類化合物具有較好的抗帕金森病活性，為一類結構新穎的抗帕金森病候選藥物，可在制備治療帕金森病藥物中應用。結構通式(I)如下：

技術領域

本發明屬于有機合成及藥物化學領域，具體涉及3,4-二羥基-N-(1’-芐基-2’-羥乙基)-2-甲基吡啶氯化物及在制備治療帕金森病藥物中的應用。

背景技術

帕金森病(Parkinson`s disease,PD)又稱震顫麻痹，是一種常見的中樞神經系統退行性疾病，臨床以靜止性震顫、肌肉強直、運動遲緩和姿勢反射障礙為主。PD的確切病因和發病機制尚未完全研究清楚，主要的病理改變是中腦黑質致密帶內多巴胺(dopamine,DA)分泌神經元的變性死亡和路易氏小體(Lewy Body))的產生。其中，有多種因素可能參與PD多巴胺能神經元的變性死亡過程，如遺傳因素、環境因素、年齡老化、氧化應激、線粒體功能缺陷等。目前我國65歲以上人群帕金森病的患病率大約是1.7％，患者的數量隨著人口的老齡化而增大。PD不僅發病率高，而且是一種終身性疾病，隨著發病期的發展，患者逐漸失去生活和勞動能力，并產生認知缺損和精神錯亂等非運動并發癥，嚴重影響生活質量，病人需長期服藥，給家庭和社會帶來沉重負擔。

PD的藥物治療目前主要是多巴胺替代藥物和影響多巴胺能的藥物，盡管左旋多巴(美多芭)目前仍是PD最有效的癥狀性治療藥物，但是長期治療可能導致嚴重的不良反應，如異動癥、運動障礙和運動波動，晚期病人療效衰退等。另一類影響多巴胺能的藥物是多巴胺受體激動劑，在PD治療中也起著重要的作用，它們通過模擬內源性的神經遞質，直接作用于多巴胺受體，使其激活，起到類似多巴胺的作用，如羅替戈汀、普拉克索和羅匹尼羅等藥物。但是這種多巴胺替代策略主要為對癥治療，而不能有效阻止或者緩解PD病情的進展，最終仍導致嚴重的運動障礙和癡呆。

因此，發現結構新穎的抗PD藥物意義重大。

發明內容

本發明的目的是提供一種3,4-二羥基-N-(1’-芐基-2’-羥乙基)-2-甲基吡啶氯化物，其結構式如式(I)所示，式(I)中的化合物A為R構型，化合物B為S構型。

所述式(I)化合物包括其藥學上可接受的鹽，以及所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑化合物、互變異構體或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物。

本發明的另一個目的是提供3,4-二羥基-N-(1’-芐基-2’-羥乙基)-2-甲基吡啶氯化物的制備方法，通過以下步驟實現：

(1)在三頸燒瓶中依次加入甲基麥芽酚、苯丙氨醇、硼試劑、水，于一定溫度條件下攪拌2～10小時至反應結束，其中甲基麥芽酚：苯丙氨醇(摩爾比)＝1:1～1:1.2(較佳為1:1.1)，甲基麥芽酚：硼試劑(摩爾比)＝1:0.8～1:1.2(較佳為1:1)。其中每1g甲基麥芽酚用5ml水，于溫度范圍60～100℃條件下攪拌反應2～10小時至反應結束。所述的硼試劑選用硼酸、苯硼酸、硼酸鈉。

(2)將步驟(1)所得到的反應體系用0.01mol/mL氫氧化鈉溶液調節pH到8.5，體系用二氯甲烷萃取，有機相合并后加入6mol/L鹽酸溶液，回流1h，隨后于-5～5℃下析晶12h，抽濾，二氯甲烷洗滌，洗滌方法為1g濾餅用二氯甲烷洗滌兩次，每次二氯甲烷用量為3ml，得到白色固體產品。

反應方程式如下：