[發明專利]一種N-取代苯基-5-羥甲基-2-噁唑烷酮的合成方法

有效

• 申請號: 202010062277.2
• 申請日: 2020-01-19
• 公開（公告）號: CN112409286B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 俞迪虎;王權;包磊;侯大鵬
• 申請（專利權）人: 杭州迪克科技有限公司
• 主分類號: C07D263/24
• 分類號: C07D263/24;C07D413/10
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 白靜蘭

本發明公開了一種N?取代苯基?5?羥甲基?2?噁唑烷酮的合成方法，其特征在于，所述合成方法為：以3?R₂?4?R₁?苯胺和環氧氯丙烷為原料進行反應，反應得到的產物在堿性條件和CO₂氛圍下制備N?取代苯基?5?羥甲基?2?噁唑烷酮，其中，R₁為嗎啉基團、嗎啉?3?酮基團或哌嗪及其衍生物基團，R₂為鹵素、氫或低碳烷基。本發明提供的合成方法具有步驟少、操作簡單、原料價廉易得、反應條件溫和、產物收率高等優點，尤其適合抗生素利奈唑胺中間體和抗血栓藥物利伐沙班中間體的工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物中間體合成領域，特別是一種N-取代苯基-5-羥甲基-2-噁唑烷酮的合成方法。

背景技術

(R)-N-取代苯基-5-羥甲基-2-噁唑烷酮是抗生素利奈唑胺(Linezolid)中間體和抗血栓藥物利伐沙班(Rivaroxaban)中間體的主要結構。以利奈唑胺中間體為例，主要有以下幾種合成方法：

公開號為WO9507271的專利文獻報道如下合成方法：

該專利報道用3-氟-4-嗎啉苯胺與氯甲酸芐酯反應，然后在氮氣保護下，溫度控制在-78℃，在強堿正丁基鋰作用下，再與(R)-縮水甘油丁酸酯反應，得到目標產物。該方法使用了高危險易燃的正丁基鋰，要求體系無水無氧，反應溫度-78℃，操作難度大且存在危險，不適合大批量工業化。

公開號為WO2012114355的專利文獻報道如下合成方法：

該專利報道以3-氟-4-嗎啉苯胺與(R)-環氧氯丙烷反應后，用CDI(N,N'-羰基二咪唑)環合生成(5R)-3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-5-氯甲基-2-噁唑烷酮，在DMF溶劑中，120℃下與醋酸鈉反應后水解制得利奈唑胺中間體。該工藝路線收率較低，雜質較多，且工藝步驟多，成本較高。

公開號為CN1772750的專利文獻報道如下合成方法：

該專利報道以3-氟-4-嗎啉苯胺與三光氣反應生成3-氟-4-嗎啉苯基異腈酸酯，與(R)-縮水甘油丁酸酯反應，得到目標產物，但該方法使用的無水溴化鋰和三丁基氧化磷不易獲得。

公開號為WO2014045292A的專利文獻報道如下合成方法：

方法一：

方法二：

該專利路線以3-氟-4-嗎啉苯胺與(R)-縮水甘油反應后，再用CDI或BOC酐反應，甲醇鈉環合得到目標產物，該路線缺點是(R)-縮水甘油價格昂貴，容易自聚發熱，有潛在爆炸危險；以3-氟-4-嗎啉苯胺與(R)-縮水甘油丁酸酯為原料反應，反應不完全，有雜質二聚體產生。

Organic Letters 2018 20(16),5036-5039報道了一種使用CO₂在鋁系催化劑作用下兩步合成(R)-N-取代苯基-5-羥甲基-2-噁唑烷酮的方法：

該方法步驟簡單，但(S)-1-氯-3-(取代苯基氨基)-2-丙醇環氧過程容易消旋，手性產物比例降低，而且該反應過程中使用了鋁系催化劑，該催化劑制備原料昂貴，工藝復雜，因此該方法不適合用于工業化生產。

Journal of Organic Chemistry,70(14),5737-5740報道如下合成方法：