[發(fā)明專利]一種醋酸阿比特龍口服制劑及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010062268.3
• 申請日: 2020-01-20
• 公開（公告）號: CN113134007A
• 公開（公告）日: 2021-07-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張貴民;陳小偉;郝貴周
• 申請（專利權(quán)）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61K31/565;A61K31/567;A61K31/05;A61K9/14;A61K9/20;A61K9/48;A61K47/32;A61P35/00
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本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種醋酸阿比特龍口服制劑及其制備方法，將醋酸阿比特龍、共聚維酮、雌激素混合后加熱熔融擠出，將擠出物粉碎，得醋酸阿比特龍固體分散體，將醋酸阿比特龍固體分散體與輔料混合后制備制劑；本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，溶出迅速、生物利用度高，制備工藝簡單，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種醋酸阿比特龍口服制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

醋酸阿比特龍(Abiraterone acetate)是由美國Centocor Ortho公司開發(fā)的一種口服有效的CYP17酶不可逆抑制劑，2011年4月經(jīng)美國FDA批準上市，臨床與潑尼松(prednisone)聯(lián)用治療去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostatecancer，CRPC)。本品為睪酮合成中關(guān)鍵酶17α-羥化酶-C17,20-裂解酶(人細胞色素P45017酶)的選擇性口服抑制劑，能夠降低腫瘤標志物前列腺特異性抗原(PSA)的水平，可用于那些已采用藥物治療或經(jīng)手術(shù)切除而腫瘤繼續(xù)增長的前列腺癌患者。醋酸阿比特龍化學(xué)名為3β-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯，分子式C₂₆H₃₃NO₂，分子量391.55，化學(xué)結(jié)構(gòu)為：

醋酸阿比特龍為白色或類白色非引濕性的結(jié)晶性粉末，油水分配系數(shù)為5.12(logP)，幾乎不溶于水。

由于醋酸阿比特龍的水溶性極差，現(xiàn)有制劑檢測溶出度均需加入表面活性劑進行。提高活性成分在制劑中的溶出度是困擾本技術(shù)領(lǐng)域人員的難題。醋酸阿比特龍生物利用度僅為0.4％，目前國內(nèi)外上市的醋酸阿比特龍制劑規(guī)格為0.25g，每次需服用4片，造成患者服藥困難。為了解決藥物的難溶、生物利用度低等問題，研究人員可以通過固體分散體等制劑去嘗試解決。

專利CN103070828報道了一種醋酸阿比特龍和聚維酮的固體分散體，并將制得的固體分散體微粉化從而大大提高了醋酸阿比特龍的水溶性，有利于醋酸阿比特龍在胃腸道體液中快速溶出，但生物利用度提高不明顯。固體分散體制備過程中使用氯仿作為溶劑，在減壓干燥的過程中易造成環(huán)境污染。

專利CN105267224通過研磨法制備了一種醋酸阿比特龍和無水乳糖的無定形混合物，這種無定形混合物易于粉碎成微粒，用該種微粒制備的固體口服制劑具有更為良好的分散性能和溶出度。該發(fā)明制備的制劑在生理環(huán)境下溶出度極低，達不到提高生物利用度的效果。

專利CN105616364提供了一種醋酸阿比特龍片及其制備方法，該方法采用甘露醇和微晶纖維素為填充劑，采用原料藥與表面活性劑十二烷基硫酸鈉共研磨后濕法制粒的方法制備，所制得的醋酸阿比特龍片可壓性好，溶出度達到90％以上，穩(wěn)定性好，片重小，更適合人體口服給藥。該發(fā)明采用較為常見的工藝制備制劑，該制劑在生理環(huán)境下溶出度較差。

專利CN105640906報道一種阿比特龍舌下片及其制備方法，提高對阿比特龍乙酸酯的吸收，降低用藥后的不良反應(yīng)。該制劑作為舌下片卻使用大量的十二烷基硫酸鈉，口感差，順應(yīng)性較差。

專利CN108785256涉及一種固體分散體，該固體分散體含有阿比特龍或其衍生物和載體材料醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯，由該固體分散體制而成的制劑具有良好的溶出度、穩(wěn)定性，可以消除患者之間服藥后個體性差異，能夠一定程度上消除空腹飽腹給藥帶來的食物效應(yīng)等。該發(fā)明以腸溶材料醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯為載體材料，在生理環(huán)境中溶出緩慢，達不到提高生物利用度的目的。

現(xiàn)有技術(shù)中，均未能提供一種溶出快、生物利用度高的阿比特龍制劑。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供一種在模擬胃液中溶出迅速、生物利用度高的醋酸阿比特龍口服制劑。