[發(fā)明專利]秋水仙堿可溶性微針貼片及其制備方法

有效

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• 申請日: 2020-01-19
• 公開（公告）號: CN113133991B
• 公開（公告）日: 2023-06-13
• 發(fā)明（設計）人: 丁智;劉陽;張峻峰
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K31/165;A61K47/36;A61P19/06
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 楊青;穆德駿

本發(fā)明屬于微針陣列經皮給藥技術領域，具體提供一種秋水仙堿可溶性微針貼片及其制備方法。該微針貼片包括含藥物秋水仙堿的透明質酸微針陣列、基底和醫(yī)用膠帶，微針呈圓錐形或棱錐形結構。藥物僅添加于微針針體，減少成本；微針貼片可以指部按壓于皮膚，實現(xiàn)快速釋藥，避免了胃腸道毒副作用，且提高了生物利用度。

技術領域

本發(fā)明屬于經皮給藥技術領域，具體涉及一種治療急性痛風的荷載秋水仙堿的可溶性微針貼片及其制備方法。

背景技術

痛風是一種炎癥性關節(jié)炎，主要與嘌呤代謝紊亂及尿酸排泄減少等導致持續(xù)性高尿酸血癥有關，針狀單鈉尿酸鹽(MSU)晶體沉積在關節(jié)及其周圍組織觸發(fā)急性和慢性炎癥反應。痛風的臨床過程包括無癥狀高尿酸血癥、急性關節(jié)炎間歇性發(fā)作和臨界間痛風，如果不治療高尿酸血癥則會形成晚期痛風，臨床特征是痛風石、急性發(fā)作期劇烈疼痛的單純性關節(jié)炎、慢性痛風性關節(jié)炎和關節(jié)損害，通常影響下肢關節(jié)。急性痛風通常表現(xiàn)為單關節(jié)性關節(jié)炎，其特征是強烈的紅斑、發(fā)熱、腫脹和疼痛，通常在24小時內出現(xiàn)高峰癥狀，并在7-14天內逐漸緩解。急性發(fā)作的觸發(fā)主要是與重復的關節(jié)微創(chuàng)或嚴重創(chuàng)傷、富含嘌呤的食物、嚴重疾病、感染和手術相關。最易累及的關節(jié)是第一個跖趾關節(jié)，其他經常受影響的關節(jié)包括腳跟、腳踝和膝蓋。

近年來，人們生活水平不斷提高，飲食結構變化，痛風發(fā)病率隨之呈增加趨勢。高尿酸血癥的患病率約占成年人的10-20％。痛風的流行程度與年齡密切相關，35-44歲男性患病率約為1％，65歲以上男性患病率上升至7％以上，我國男女發(fā)病率比例為14.7:1。痛風問題日益引起人們的關注，然而至今仍治療不足，嚴重影響患病者壽命與生存質量。

急性痛風發(fā)作的治療目的是鎮(zhèn)痛和消除劇烈的炎癥。治療藥物包括秋水仙堿、非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、白細胞介素-1抑制劑等。非甾體抗炎藥雖然是治療痛風急性發(fā)作的一線藥物，但是在腎功能不全、胃腸道潰瘍/出血或心力衰竭的患者中，其使用受到限制。而其它類型的藥物如次黃嘌呤類似物別嘌呤醇，不應在急性發(fā)作開始時期使用。

秋水仙堿是秋水仙提取物中的一種三環(huán)生物堿，能抑制參與炎癥級聯(lián)的多種途徑，在預防和治療急性痛風方面具有獨特的臨床療效。在痛風中，它抑制半胱氨酸蛋白酶-1的激活，從而阻止白介素-1β(IL-1β)的產生和炎性小體的激活，也能阻止導致痛風癥狀的中性粒細胞遷移和活動。秋水仙堿既可以口服，也可以靜脈注射。口服秋水仙堿在急性發(fā)作早期最有效，即在癥狀發(fā)作的前36小時內。在急性發(fā)作中建議給藥方案為1.2毫克，1小時后再服用單一0.6毫克劑量，通常一日2次，每次0.6毫克，直到癥狀緩解為止。但胃腸道毒性，包括腹瀉、惡心、嘔吐和胃不適，是口服秋水仙堿臨床最常見的劑量限制性副作用，多發(fā)生在80％的秋水仙堿口服治療劑量。靜脈注射也與潛在的嚴重副作用相關，如造成組織細胞壞死、彌散性血管內凝血。關于痛風的多項治療指導方針還認為，患者在降低尿酸鹽治療過程中應同時每日預防急性痛風發(fā)作。預防主要采用小劑量秋水仙堿(每天兩次)，或是小劑量非甾體抗炎藥，一般應在達到目標血清尿酸水平后至少3個月和達到目標尿酸水平后6個月間繼續(xù)進行。

藥效不僅取決于藥物活性成分的性質，還取決于遞藥的位置與方式，口服和注射劑型并不總能將藥物送到最佳作用部位。目前臨床上給予秋水仙堿以口服為主，由胃腸道吸收，但上述已提及口服秋水仙堿存在一些劑量依賴性副作用，因此需要探究其他可替代劑型，選擇性地將秋水仙堿遞送到受累關節(jié)。局部給藥有助于治療痛風的可能性很大，也能提高局部特異性并降低系統(tǒng)性副作用。

經皮給藥具有的優(yōu)點包括：避免首過效應、提高生物利用度和可能的緩釋效應。但由于皮膚結構的屏障作用，通過角質層是大多數(shù)藥物經皮吸收的限速步驟。因此，應采用滲透增強的方法來幫助藥物穿透皮膚，常用的方法包括電泳、離子導入、滲透促進劑、納米載體、脂質體和其他技術等。