[發明專利]一種pH響應型搭載β-欖香烯介孔二氧化硅納米粒及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202010059744.6
• 申請日: 2020-01-19
• 公開（公告）號: CN111228512A
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發明（設計）人: 王言才;郭娟;閆貝貝;黃璐琦
• 申請（專利權）人: 齊魯工業大學;中國中醫科學院中藥研究所
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/015;A61K47/52;A61K47/58;A61P1/16;A61P7/02;A61P17/06;A61P31/04;A61P31/12;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

本發明公開了一種pH響應型搭載β?欖香烯介孔二氧化硅納米粒及其制備方法與應用。本發明制備方法如下：1)對介孔二氧化硅進行表面氨基化修飾，得到氨基化介孔二氧化硅納米粒；2)將β?欖香烯與氨基化介孔二氧化硅納米?；旌希M行孵育，得到氨基修飾后載藥的介孔二氧化硅納米粒；3)氨基修飾后載藥的介孔二氧化硅納米粒與聚丙烯酸水溶液混合，進行孵育，即得到pH響應型搭載β?欖香烯介孔二氧化硅納米粒。一種藥物，其活性成分為上述pH響應型搭載β?欖香烯介孔二氧化硅納米粒。本發明納米粒具有良好的物理穩定性，且形狀穩定；孔徑有序規整，大小可控，通過調節孔徑改變載藥量，有高的載藥量，能制成緩釋制劑實現藥物的緩釋控釋，提高生物利用度。

技術領域

本發明涉及一種pH響應型搭載β-欖香烯介孔二氧化硅納米粒及其制備方法與應用，屬于納米藥物領域。

背景技術

β-欖香烯是從莪術油中提取出來的有效成分，具有抗腫瘤、抗血栓、抗病毒等生理活性成分，能夠在抗腫瘤、抗菌、保肝、抗銀屑病等方面發揮臨床療效，臨床應用和產品開發前景廣闊。但是，β-欖香烯不溶于水，口服生物利用度較低，制約了β-欖香烯創新制劑的開發和臨床應用。

因β-欖香烯常溫下以液態形式存在，具有一定粘附性，且易于揮發，這導致了β-欖香烯制劑研究與開發過程中較難以定量，不易保存；在將β-欖香烯做成普通乳劑后仍然存在因揮發性問題導致的穩定性較差、藥物有效性短等問題。

固化自微乳技術是納米技術中改善難溶性化合物功效的重要技術，是將液體自微乳轉換成固體自微乳的方法和過程，通過固體化工藝可以將自微乳進一步制備成干乳劑、片劑、微丸、栓劑、植入劑等，還可以通過包衣技術或加入高分子骨架材料制得緩釋型固體自微乳。固體化方法主要有固體載體直接吸附法、噴霧干燥法、冷凍干燥法等。如有文獻報到，以甘露醇為吸收劑，將β-欖香烯自微乳進行固化，但存在釋藥部位不可控，和干燥過程中β-欖香烯容易揮發等問題(李兆明.β-欖香烯固體自微乳自微乳制劑的研究[D],山東中醫藥大學,2009年)。這些問題不僅導致無法控制β-欖香烯釋藥部位，并造成β-欖香烯制劑穩定性的下降，進而影響臨床療效。

發明內容

本發明目的是提供一種β-欖香烯搭載在pH響應型介孔二氧化硅納米粒制劑及其制備方法。本發明制備的pH響應型介孔二氧化硅納米粒對搭載的藥物β-欖香烯起到保護和定位釋放效果，從而提高了藥物穩定性，并提高β-欖香烯的生物利用度。

本發明通過β-欖香烯搭載在pH響應型介孔二氧化硅納米粒，實現β-欖香烯的固化和減少了揮發，提高了制劑穩定性；實現β-欖香烯pH響應型釋放，在中性條件下不釋放β-欖香烯，口服進入胃部時在較低的pH值下能夠響應釋放β-欖香烯，進而在進入小腸時實現藥物的轉運和吸收，提高口服給藥β-欖香烯的生物利用度。

本發明中，在介孔二氧化硅表面修飾氨基基團，并通過物理方法搭載β-欖香烯和化學偶聯的方式進行表面pH響應型修飾。β-欖香烯可通過聚丙烯酸中的-COOH基團與介孔二氧化硅載體上的氨基進行酰胺化反應，從而使聚丙烯酸通過化學偶聯的方式與氨基化介孔二氧化硅載體共價連接，從而達到載藥效果。該方法可顯著提高藥物的裝載量，同時可提高藥物的穩定性，并實現藥物的定位釋放，從而提高β-欖香烯的生物利用度。

本發明提供了一種pH響應型搭載β-欖香烯的介孔二氧化硅納米粒的制備方法，包括如下步驟：

1)對介孔二氧化硅進行表面氨基化修飾，得到氨基化介孔二氧化硅納米粒；

2)將β-欖香烯與所述氨基化介孔二氧化硅納米?；旌?，進行孵育，得到氨基修飾后載藥的介孔二氧化硅納米粒；

3)所述氨基修飾后載藥的介孔二氧化硅納米粒與聚丙烯酸水溶液混合，進行孵育，即得到pH響應型搭載β-欖香烯介孔二氧化硅納米粒。

上述的方法中，制備所述介孔二氧化硅的方法包括如下步驟：