[發(fā)明專利]人源化二肽基肽酶IV(DPP4)動(dòng)物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010059426.X
• 申請(qǐng)日: 2015-05-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111118047B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-09-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: C·凱拉瑟斯;A·穆伊卡
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 再生元制藥公司
• 主分類號(hào): C12N15/57
• 分類號(hào): C12N15/57;C12N15/85;A01K67/027;A61K49/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 岑曉東

本發(fā)明涉及人源化二肽基肽酶IV(DPP4)動(dòng)物。本發(fā)明提供了包含人DPP4核酸序列或人源化DPP4核酸序列的非人動(dòng)物。描述了包含用人DPP4基因或人源化DPP4基因?qū)?nèi)源Dpp4基因進(jìn)行的置換的非人動(dòng)物，或者除了內(nèi)源Dpp4基因之外還包含人DPP4基因或人源化DPP4基因的非人動(dòng)物。還提供了包含處于人或非人DPP4調(diào)控元件控制下的人DPP4基因或人源化DPP4基因的非人動(dòng)物，包括在內(nèi)源非人Dpp4基因座處用人DPP4編碼序列置換非人Dpp4編碼序列的非人動(dòng)物。提供了包含人DPP4基因或人源化DPP4基因序列的非人動(dòng)物，其中所述非人動(dòng)物是嚙齒動(dòng)物。描述了用于制備和使用所述非人動(dòng)物的方法。

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2015年5月28日、中國(guó)申請(qǐng)?zhí)枮?01580027887.6、發(fā)明名稱為“人源化二肽基肽酶IV(DPP4)動(dòng)物”的發(fā)明申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求2014年5月30日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)No.62/005,476、2014年9月17日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)No.62/051,626、以及2014年10月30日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)No.62/072,692的優(yōu)先權(quán)，每一專利申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容均以引用方式全文并入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含編碼二肽基肽酶IV(DPP4)蛋白的核酸序列的非人動(dòng)物，所述二肽基肽酶IV(DPP4)蛋白包含人序列。本發(fā)明涉及包含DPP4基因的轉(zhuǎn)基因非人動(dòng)物，所述DPP4基因全部或部分是人的。本發(fā)明涉及表達(dá)人DPP4蛋白或人源化DPP4蛋白的非人動(dòng)物。本發(fā)明還涉及產(chǎn)生和使用包含人DPP4核酸序列或人源化DPP4核酸序列的非人動(dòng)物的方法。

背景技術(shù)

二肽基肽酶IV(DPP4)是治療多種人類疾病、障礙和病癥的治療靶標(biāo)，所述疾病、障礙和病癥包括例如高血糖癥(參見(jiàn)例如，Gerich(2013)Pathogenesis?and?Management?ofPostpandrial?Hyperglycemia:Role?of?Incretin-Based?Therapies,Intl.J.Gen.Med.6:877-895(Gerich，2013年，“餐后高血糖的發(fā)病機(jī)理和管理：基于腸降血糖素的療法的作用”，《國(guó)際全科醫(yī)學(xué)雜志》，第6卷，第877-895頁(yè)))和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)感染(參見(jiàn)例如，Raj?et?al.(2013)Dipeptidyl?Peptidase?4is?a?Functional?Receptorfor?the?Emerging?Human?Coronovirus-EMC,Nature?495(7440):251-254(Raj等人，2013年，“二肽基肽酶4是新興的人冠狀病毒-EMC的功能受體”，《自然》，第495卷，第7440期，第251-254頁(yè)))。

對(duì)特異性靶向人DPP4蛋白的治療性分子的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和藥效動(dòng)力學(xué)(PD)的評(píng)價(jià)通常在非人動(dòng)物如嚙齒動(dòng)物(例如小鼠或大鼠)中進(jìn)行。然而，在某些非人動(dòng)物中如果這些治療性分子也不靶向內(nèi)源Dpp4蛋白，則在不能適當(dāng)?shù)卮_定此類分子的PD。

而且，在其中物種特異性拮抗劑不與內(nèi)源Dpp4蛋白相互作用的某些非人動(dòng)物中，在疾病的非人動(dòng)物模型中評(píng)價(jià)人DPP4特異性小分子、肽或蛋白質(zhì)(即，生物)拮抗劑的體內(nèi)治療功效是有問(wèn)題的。此外，在其中治療靶分子本身不與內(nèi)源Dpp4蛋白相互作用的某些非人動(dòng)物中，評(píng)價(jià)靶向與人DPP4蛋白特異性相互作用的分子的小分子、肽或蛋白質(zhì)(即，生物)拮抗劑的體內(nèi)治療功效也是有問(wèn)題的。

因此，存在對(duì)包含人DPP4基因或人源化DPP4基因的非人動(dòng)物如嚙齒動(dòng)物(例如小鼠或大鼠)的需要。例如，存在對(duì)其中非人動(dòng)物的Dpp4基因全部或部分人源化或用包含編碼人DPP4蛋白或人源化DPP4蛋白的序列的人DPP4基因置換(例如，在內(nèi)源非人基因座處置換)的非人動(dòng)物如嚙齒動(dòng)物(例如小鼠或大鼠)的需要。