[發(fā)明專利]一種苯并吡啶酮雜環(huán)化合物及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010058518.6
• 申請日: 2020-01-19
• 公開（公告）號: CN111484477B
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發(fā)明（設計）人: 方華祥;李芳芳;許勇;黃璐;陶進峰
• 申請（專利權）人: 博瑞生物醫(yī)藥（蘇州）股份有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D401/14;C07D471/10;C07D405/14;C07D413/14;C07D471/04;A61P35/00;A61K31/496;A61K31/4709;A61K31/506
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發(fā)明涉及一種苯并吡啶酮雜環(huán)化合物及其用途。該化合物為式I所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體、或其互變異構體、或其水合物、或其溶劑化物、或其代謝產物、或其前藥，其中，所述R1～R5以及A基團如說明書所定義。本發(fā)明所述的化合物，可用于制備成治療和/或預防癌癥的藥物。

技術領域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術領域，涉及一種苯并吡啶酮雜環(huán)化合物及其用途。

背景技術

在癌癥研究領域，KRAS是最為知名的致癌基因之一，癌基因RAS在人類腫瘤中頻發(fā)突變，約占人類所有惡性腫瘤突變的三分之一。RAS家族包括HRAS、NRAS和KRAS。KRAS作為RAS蛋白家族的主要亞型，其突變占所有RAS蛋白突變的86％，且多發(fā)于胰腺癌、結直腸癌和肺癌中。在非小細胞肺癌(NSCLC)中15％～30％的患者有KRAS基因突變，其中肺腺癌占30％～50％，高于EGFR、ALK等；大腸癌患者KRAS基因突變異常的概率為30％-35％；在胰腺癌中，超過90％的患者存在KRAS基因突變。KRAS信號通路是一個重要的抗腫瘤途徑，靶向KRAS信號正成為抗腫瘤藥物發(fā)現的一個重要領域。但是由于KRAS蛋白表面缺少良好的小分子結合空腔，基于KRAS的小分子抑制劑的研發(fā)一直是醫(yī)藥領域的難點之一，目前全球仍無上市的KRas抑制劑藥物，因此研發(fā)新的KRAS小分子抑制劑擁有巨大的臨床價值和廣闊的市場前景。

發(fā)明內容

本發(fā)明所要解決的技術問題在于，提供一種結構新穎的苯并吡啶酮雜環(huán)化合物及其用途。本發(fā)明所述的化合物具有KRAS G12C抑制活性，為KRAS G12C抑制劑提供了一種新的商業(yè)選擇。

本發(fā)明是通過以下技術方案來解決技術問題的。

根據本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提供了一種如式I所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體、或其互變異構體、或其水合物、或其溶劑化物、或其代謝產物、或其前藥：

其中，

所述R₁獨立地選自為任選地被多個R₆取代的芳基或任選地被多個R₆取代的雜芳基；當被多個R₆取代時，R₆可以相同或不同。

所述R₂獨立地選自為任選地被多個R₇取代的芳基或任選地被多個R₇取代的雜芳基；當被多個R₇取代時，R₇可以相同或不同。

所述R₃選自H、鹵素、氰基、酰胺基、羥基、氨基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃雜烷基、C₁-C₃鹵代烷基、或C₃-C₈雜環(huán)烷基，所述C₁-C₃烷基、C₁-C₃雜烷基、C₁-C₃鹵代烷基、或C₃-C₈雜環(huán)烷基任選取0～3個R₇所取代，當被多個R₇取代時，R₇可以相同或不同。

所述R₄和R₅各自獨立地選自H、鹵素、任選地被0～3個R₇取代的C₁-C₈烷基、或任選地被0～3個R₇取代的C₁-C₈雜烷基；