[發明專利]一種C-α-甘露糖基化色氨酸中間體及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010054172.2
• 申請日: 2020-01-17
• 公開（公告）號: CN111217793B
• 公開（公告）日: 2023-03-31
• 發明（設計）人: 陳弓;何剛;王權權;安爽;祝婉君
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D405/14;C07D405/04;C07K7/06
• 代理公司: 天津市尚文知識產權代理有限公司 12222
• 代理人: 徐楊陽

本發明利用自主設計的酰胺原料，該酰胺原料中具有雙齒導向基團，首次利用了Pd催化的雙齒導向基團輔助的遠端芳烴C(sp²)?H活化的方法，實現了C?α?甘露糖基化色氨酸中間體簡單高效高立體選擇性的合成，將合成的C?α?甘露糖基化色氨酸中間體進一步應用，可以簡單快速的合成脫晶糖肽激素，有效避免了現有技術中存在的合成步驟冗長，反應效率不高的問題。本發明的合成方法具有非常好的實用性，方法中用到的糖給體(化合物10)和氨基酸片段合成步驟簡單，適合大量生產應用，且使用的導向基團種類多樣，容易脫除，極大的簡化了該類化合物的合成難度。

技術領域

本發明屬于金屬催化以及天然產物合成應用技術領域，具體涉及C-α-甘露糖基化色氨酸中間體及其制備方法和應用。

背景技術

1992年，Gade報道了從竹節蟲(Carausius morosus)中分離出Cam-HrTH-I(即序號為1的化合物，如圖1所示)，這是一種脫晶糖肽激素(Proefke,M.L.Biochem.Biophys.Res.Commun.1992,189,1303-1309)。值得注意的是，Cam-HrTH-I的色氨酸(Trp,W)殘基上有一個非常不尋常的己糖修飾，盡管其己糖和糖鏈結構的身份尚不清楚。不久,Hofsteenge報道相關的糖基化修飾的Trp核糖核酸酶并確定了糖片段連接在色氨酸吲哚C2位置。基于這些開創性的研究,C-α-甘露糖基化色氨酸(C-α-Mannosyl Tryptophan)已經逐漸被認為是一種普遍的PTM蛋白。

C-α-甘露糖基化色氨酸(C-α-Mannosyl Tryptophan)具有獨特的挑戰性結構，吸引了大量的合成研究。目前這一類碳苷化合物的合成方法主要有兩例：

1)Ito組報道了第一個以BF₃OEt₂介導的1,2-無水甘露糖環氧化合物開環為關鍵步驟的全合成(Ito,Y.,Chem.Eur.J.2003,9,1435–1447)。然而，由于化合物3的制備過程非常復雜，且需要提前進行預官能團化，才能得到相應的C-H鋰化中間體；另外化合物3對空氣和水汽敏感；因此該方法在制備和使用過程中不方便，不利于大規模生產。此外，糖給體(化合物4)制備相對復雜，且在制備出化合物5后還需要經過7步反應，才能得到C-α-甘露糖基化色氨酸(化合物2)。總而言之，該方法制備復雜性和，反應步驟冗長，另外還存在立體選擇性的問題，大大限制了這種方法的應用。

2)Isobe的路線是以C-烷基甘露糖前體(化合物6)為原料，在Cu催化下Castro吲哚環化制備C-甘露糖吲哚片斷(化合物7)；隨后用絲氨酸衍生的氮雜環丙烷(化合物8)安裝到吲哚骨架完成C-α-甘露糖基化色氨酸(化合物2)的合成(Isobe,M.,Org.Biomol.Chem.2005,3,687-700)。然而，Isobe的路線這三個片段的合成步驟冗長，反應效率不高，限制了該方法的試劑應用。

綜上所述，盡管C-α-甘露糖基化色氨酸(化合物2)已經有了合成方法報道，但是均存在合成步驟冗長，反應效率不高的問題，具有很大的局限性，因此，發展高效高立體選擇性的C-α-甘露糖基化色氨酸(化合物2)的合成方法，是目前需要解決的重要問題。

發明內容

本發明自主設計了酰胺原料中，首次將雙齒導向基團引入酰胺原料中，并通過鈀催化的C-H鍵活策略形成環鈀中間體作為親核試劑，該方法省去了底物的預官能團化步驟(即化合物3等的合成步驟)，隨后生成的環鈀中間體同體系中氯代糖反應，實現相應的碳苷鍵的構筑，從而實現C-α-甘露糖基化色氨酸中間體的簡單高效合成，這是N-Boc-C-α-甘露糖基化色氨酸合成中的關鍵中間體，利用該C-α-甘露糖基化色氨酸中間體通過簡單的反應便可制得N-Boc-C-α-甘露糖基化色氨酸，相對比現有技術，本發明的制備方法具有非常好的實用性，方法中用到的糖給體(化合物10)和氨基酸片段合成步驟簡單，總收率相對已報道的合成方法實現了大的提高，適合大量生產應用；同時本發明使用的導向基團種類多樣，容易脫除，極大的簡化了該類化合物的合成難度。