[發明專利]一種N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺的制備方法及應用

有效

• 申請號: 202010050922.9
• 申請日: 2020-01-17
• 公開（公告）號: CN113135967B
• 公開（公告）日: 2023-06-16
• 發明（設計）人: 裴鋼;夏鵬;李劍峰;李揚;郭飛;楊海利;陸婧;李義
• 申請（專利權）人: 上海醫藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07H13/04
• 分類號: C07H13/04;A61P25/28;A61P25/24
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 張敏

本發明涉及一種化合物I?N?(β?L?吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺的制備方法，以及所述化合物I在制備用于緩解或治療受試者中線粒體功能異常和Aβ誘導的線粒體功能異常，治療抑郁癥，改善或提高認知功能的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及一種藥物的制備方法，具體地，本發明涉及一種N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺的制備方法及應用。

背景技術

線粒體是真核細胞中的動態細胞器，在ATP產生、細胞鈣緩沖和細胞凋亡中起著重要作用。線粒體DNA基因突變可以導致線粒體活性氧(ROS)清除功能的受損，引起ROS在線粒體內堆積，使線粒體發生氧化損傷，可能會導致組織器官發生一系列改變。SIRT3，一種主要存在于線粒體內的NAD依賴的組蛋白去乙酰化酶，可以通過發揮其去乙酰化酶的活性，使線粒體呼吸鏈復合體亞基蛋白質去乙酰化，促進線粒體為細胞提供能量的功能。SIRT3參與線粒體能量代謝和細胞衰老，是治療衰老和年齡相關疾病的分子靶點。

近年來，一些研究表明，淀粉樣蛋白-β(Aβ)通過外膜復合物的轉位酶進入線粒體，即線粒體還可能作為Aβ的靶點，導致認知能力下降和記憶力下降。

目前N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺)可能具有抗氧化作用并治療或緩解線粒體功能異常、Aβ誘導的線粒體功能異常、提高認知能力尚未報道。專利CN110117302A中公開了N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺的制備方法，其以1-氨基-2,3,4-O-三乙酰基鼠李糖和(4-O-TBS)-阿魏酸酰氯為原料，得到N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺，反應中存在以1-氨基-2,3,4-O-三乙酰基鼠李糖為原料，成本高、合成步驟多，產品純化困難且不適合大生產、反應收率比較低等問題。

合成路線如下：

針對上述問題，本發明提供一種N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺的制備方法及應用，其原料廉價易得、反應條件溫和、轉化率高、反應步驟少、收率高、產品純度高并應用于緩解或治療線粒體功能異常、緩解或治療Aβ誘導的線粒體功能異常、改善或提高認知能力等優點。

發明內容

本發明的目的在于提供一種N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺的制備方法及其醫藥用途。

本發明提供一種式I的化合物N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺的制備方法，包括以下步驟：

1)化合物2與化合物3在堿存在條件下反應，得到化合物1；

2)化合物1在脫保護劑條件下進行脫保護反應，得到化合物I；

合成路線如下：

化合物3結構式如下：

其中，

P選自All、Boc、TMS、TES、TBS、TIPS、TBDPS、THP、MOM、MTM、MEM、BOM、SEM、EE、Bn、PMB、Cbz、DMB和Tr；X選自Cl和Br。

在一個優選實施方案中，所述步驟1)的反應溫度為-25℃-100℃，反應溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、正丁醇、吡啶、二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)、水或它們的組合；所述步驟2)的反應溫度為-5℃-60℃，反應溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、正丁醇、乙腈、1,4-二氧六環、四氫呋喃、二氯甲烷或它們的組合。

在一個優選實施方案中，所述的堿選自無機堿或有機堿的一種或多種，所述化合物2與堿的摩爾比為1：1-7；化合物2與化合物3的摩爾比為0.8-3：1-4；化合物1與脫保護劑的摩爾比為1：0.1-4。