[發明專利]芐胺化ω-3不飽和脂肪酸的制備方法及其應用

有效

• 申請號: 202010050834.9
• 申請日: 2020-01-17
• 公開（公告）號: CN111153827B
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發明（設計）人: 尹輝;劉濤;周婉;陳麗英;查睿;王鑫
• 申請（專利權）人: 廣東藥科大學
• 主分類號: C07C233/20
• 分類號: C07C233/20;C07C233/09;C07C231/02;C07C231/24;A61P9/10;A61P25/00;A61K31/165
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 林德強

本發明公開一種芐胺化ω?3不飽和脂肪酸的制備方法及其應用，采用富含ω?3不飽和脂肪酸及其酯類的原料為起始反應物，利用酯水解反應制備游離ω?3不飽和脂肪酸混合物；再利用碳二亞胺縮合法制備芐胺化脂肪酸化合物的混合物，在芐胺化合成過程中，通過控制合成反應條件，能優先完成芐胺化反應；在經優化的色譜條件下，能高效地與其它脂肪酸(如亞油酸、亞麻酸等)衍生物和復雜合成體系中的其它雜質和副產物(如殘余試劑等)進行有效分離，最后可同時獲得兩種高不飽和度的瑪咖酰胺單體，即芐胺化全?順?5,8,11,14,17?二十碳五烯酸和芐胺化全?順?4,7,10,13,16,19?二十二碳六烯酸，該兩種瑪咖酰胺單體可應用于治療缺血性腦損傷，毒副作用小，安全有效。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，特別涉及芐胺化ω-3不飽和脂肪酸的制備方法及其應用。

背景技術

瑪咖酰胺是一類存在于天然植物瑪咖中的酰胺類脂肪酸衍生物，可由不同種類的脂肪酸與芐胺縮合形成，其中芐胺基團的形式還包括間甲氧基化和對羥基化。瑪咖具有獨特的藥食兩用價值，其特征性活性成分已成為國內外學者和市場廣泛研究和關注的熱點。截至目前已經發現了四十多種瑪咖酰胺類化合物。

瑪咖酰胺有天然分離和化學合成兩種來源。天然來源的瑪咖酰胺種類多、含量低、理化性質接近，存在瑪咖酰胺單體分離提取困難、批量制備成本高昂的問題。

目前瑪咖酰胺的化學合成方法為采用脂肪酸單體和芐胺反應而得。理論上而言，更高不飽和度的脂肪酸化合物具有潛在的更高的抗氧化等生物學活性。芐胺化全-順-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸和芐胺化全-順-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸，是理論上具有最高不飽和度的兩種瑪咖酰胺類化合物，尚未在天然植物中發現。現有制備芐胺化全-順-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸和芐胺化全-順-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸的方法中，首先需要獲取二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的單體化合物，該過程不僅需要花費高昂的單體原料獲取成本，而且二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸化學性質并不穩定，在儲存、合成過程中容易發生氧化和降解，會生成大量同系物和類似物，難以獲得純度高的芐胺化全-順-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸和芐胺化全-順-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸。若不以二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的單體化合物為起始原料，而以低成本的脂肪酸混合物，如以富含不飽和脂肪酸的各類動植物油脂為原料，由于大部分脂肪酸單體的理化性質非常接近，且二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸在大部分油脂中含量低。導致芐胺化全-順-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸和芐胺化全-順-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸純度極低，甚至難以被單獨檢測到。

發明內容

本發明旨在至少解決現有技術中存在的技術問題之一，提出一種同時制備兩種芐胺化ω-3不飽和脂肪酸的方法，該制備方法能夠利用包含多種混合脂肪酸的物質為起始原料，經過芐胺化后同時合成出高純度的芐胺化全-順-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸和芐胺化全-順-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸。

本發明所提出的芐胺化ω-3不飽和脂肪酸的制備方法包括如下步驟：

(1)使富含ω-3不飽和脂肪酸及其酯類的原料進行酯水解，得到游離ω-3不飽和脂肪酸的混合物；

(2)在游離ω-3不飽和脂肪酸的混合物中加入縮合劑、催化劑和堿添加劑，混合10～24h后加入芐胺或取代芐胺進行酸胺縮合反應；

(3)將步驟(2)反應結束后的反應液干燥后，再進行萃取、液相色譜分離、干燥，即可得到芐胺化ω-3不飽和脂肪酸；

所述芐胺化ω-3不飽和脂肪酸的化學結構通式為：