[發明專利]一種Dar2多肽放射性藥物及其制備方法

有效

• 申請號: 202010050493.5
• 申請日: 2020-01-17
• 公開（公告）號: CN111228521B
• 公開（公告）日: 2021-03-19
• 發明（設計）人: 王凡;史繼云;羅麒;賈兵
• 申請（專利權）人: 中國科學院生物物理研究所;北京大學
• 主分類號: A61K51/08
• 分類號: A61K51/08;A61K103/10
• 代理公司: 北京國林貿知識產權代理有限公司 11001
• 代理人: 李瑾;李連生

本發明公開了一種Dar2多肽放射性藥物及其制備方法，該藥物包括Dar多肽二聚體和放射性核素，放射性核素通過雙功能螯合劑標記Dar多肽二聚體；Dar多肽二聚體是將GGG與Dar多肽單體連接，再將兩個連接有GGG的Dar多肽單體二聚化而合成的多肽二聚體；Dar多肽單體為D型氨基酸線性7元多肽，序列為：anedywr。該藥物通過雙功能螯合劑將放射性核素標記到Dar多肽二聚體分子上，在體內標記藥物通過Dar多肽的靶向作用濃聚到腫瘤部位，利用核醫學的單光子斷層顯像(SPECT)技術或正電子發射計算機斷層顯像(PET)技術，對整合素α₆陽性腫瘤進行顯像診斷。

技術領域

本發明涉及放射性藥物技術領域，具體涉及一種新型的基于Dar多肽的放射性藥物及其制備方法。

背景技術

整合素家族是一類由α和β兩個亞單位以非共價鍵結合形成的異二聚體跨膜糖蛋白。目前已經在哺乳動物中發現18種α亞單位和8種β亞單位。這些亞單位可組合形成24種整合素。亞基組合的不同，整合素的分布和生理功能也不同。一種整合素可以有多個配體，而一種配體又可以和多種受體結合。整合素通常參與細胞內外的信號轉導從而調控各種重要的細胞功能，如粘附、極性、分化、遷移和細胞分裂等。整合素α₆作為整合素家族成員之一，主要和β₁或β₄亞單位結合，組成α₆β₁和α₆β₄，是層黏連蛋白的特異性受體。整合素α₆在乳腺癌、肝癌、鼻咽癌和宮頸癌等多種腫瘤中表達上調，而在相應的正常組織中表達下調。整合素α₆在腫瘤的發生、新生血管生成、侵襲和轉移中，發揮著重要作用。此外，腫瘤中整合素α₆的高表達，與其預后呈現負相關。因此，整合素α₆可以作為腫瘤診斷和預后評價的生物標志物，針對整合素α₆開發腫瘤分子影像探針顯得尤為重要。

研究證實cCRWYDENAC序列多肽具有很好的整合素α₆靶向性能，放射性核素標記的探針能夠有效地對不同腫瘤細胞的整合素α₆表達情況進行評價。但是多肽兩個末端半胱氨酸的二硫鍵成環方式，不利于多肽藥物的藥盒化。前期研究合成優化的cKiE多肽藥物(cKRWYDENAisoE)，酰胺鍵首尾成環，更利于藥物的藥盒化。同時，cKiE二聚體多肽比單體具有更高的親和力，增強藥物的受體-配體親和力可以達到更高的腫瘤攝取。但是體內代謝穩定實驗顯示，放射性核素標記的cKiE二聚體多肽探針^99mTc-HYNIC-(GGG-cKiE)₂存在體內被部分分解，不穩定的問題。

發明內容

本發明的目的在于克服以上技術缺陷，提供一種新型的基于Dar多肽的放射性藥物。本發明中的Dar2為多肽二聚體(以下Dar2均表示Dar多肽二聚體)，是將三個甘氨酸分子(GGG，G＝Glutamic acid)與全反D型多肽anedywr(Dar)連接，然后再將此二聚化，使二聚體分子中的兩個多肽有足夠長的距離能夠同時結合兩個整合素α₆靶點，在增強體內穩定性、改善藥代動力學性質的同時，提高腫瘤的靶向性。這種雙價形式的結合可以進一步增強腫瘤對藥物的攝取，達到更好的診斷效果。該藥物通過雙功能螯合劑將放射性核素標記到Dar多肽二聚體分子上，在體內標記藥物通過Dar多肽的靶向作用濃聚到腫瘤部位，利用核醫學的單光子斷層顯像(SPECT)技術或正電子發射計算機斷層顯像(PET)技術，對整合素α₆陽性腫瘤進行顯像診斷。

本發明的目的具體是通過以下技術方案實現的：