[發明專利]一種Dar2多肽放射性藥物及其制備方法

有效

• 申請號: 202010050493.5
• 申請日: 2020-01-17
• 公開（公告）號: CN111228521B
• 公開（公告）日: 2021-03-19
• 發明（設計）人: 王凡;史繼云;羅麒;賈兵
• 申請（專利權）人: 中國科學院生物物理研究所;北京大學
• 主分類號: A61K51/08
• 分類號: A61K51/08;A61K103/10
• 代理公司: 北京國林貿知識產權代理有限公司 11001
• 代理人: 李瑾;李連生

1.一種Dar2多肽放射性藥物，其特征在于：包括Dar多肽二聚體和放射性核素，所述放射性核素通過雙功能螯合劑標記所述Dar多肽二聚體；所述Dar多肽二聚體是將GGG與Dar多肽單體連接，再將兩個連接有GGG的Dar多肽單體二聚化而合成多肽二聚體，所述GGG指三個連續的甘氨酸分子；所述Dar多肽單體為全反D型氨基酸線性7元多肽，序列為：anedywr；所述放射性核素為^99mTc、⁶⁸Ga、⁶⁴Cu、¹¹¹In、⁹⁰Y和¹⁷⁷Lu中任意一種，所述雙功能螯合劑為HYNIC、NOTA、DOTA和DTPA中任意一種。

2.根據權利要求1所述的Dar2多肽放射性藥物，其特征在于：所述Dar多肽二聚體與所述雙功能螯合劑之間連接有藥代動力學連接劑，所述藥代動力學連接劑為聚乙二醇分子或8-氨基辛酸。

3.根據權利要求1所述的Dar2多肽放射性藥物，其特征在于：放射性核素為^99mTc，^99mTc通過雙功能螯合劑HYNIC標記連有藥代動力學連接劑的Dar多肽二聚體，所述藥代動力學連接劑為聚乙二醇分子或8-氨基辛酸。

4.根據權利要求3所述的Dar2多肽放射性藥物，其特征在于：所述聚乙二醇分子的聚合度為4。

5.根據權利要求1所述的Dar2多肽放射性藥物，其特征在于：所述放射性核素為⁶⁸Ga，⁶⁸Ga通過雙功能螯合劑NOTA或DOTA標記不含藥代動力學連接劑的Dar多肽二聚體。

6.權利要求1所述的Dar2多肽放射性藥物的制備方法，^99mTc通過雙功能螯合劑HYNIC標記連有藥代動力學連接劑的Dar多肽二聚體形成所述Dar2多肽放射性藥物，其特征在于：所述方法包括以下步驟：

a、HYNIC-PKM-COOH的制備：

以PKM表示所述藥代動力學連接劑，將Fmoc保護的PKM-COOH溶于終濃度體積分數20％哌啶的DMF溶液，室溫反應15-30分鐘后，加入乙醚使PKM-COOH沉淀，離心，棄掉上清，沉淀用乙醚洗滌，除去殘留的乙醚，獲得預期產物NH₂-PKM-COOH；將HYNIC-NHS和NH₂-PKM-COOH溶于DMF，加入DIEA調節pH值至8.5-9.0，室溫攪拌過夜，粗產品經YMC-Pack ODS-A C₁₈半制備柱HPLC分離純化，收集目標物的餾分，合并收集液并凍干，獲得預期產物HYNIC-PKM-COOH；

b、HYNIC-PKM-OSu的制備：

將HYNIC-PKM-COOH溶于DMF，加入NHS和EDC·HCl，室溫攪拌5-10小時，向反應液中加入體積分數50％ACN的水溶液并過濾，濾液經YMC-Pack ODS-A C₁₈半制備柱HPLC分離純化，收集目標物的餾分，合并收集液并凍干，獲得預期產物HYNIC-PKM-OSu；

c、(GGG-Dar)₂-Glu的制備：

將GGG-Dar和OSu₂-Glu-Boc溶于DMF，加入DIEA調節pH值至8.5-9.0，室溫攪拌過夜，粗產品經YMC-Pack ODS-A C₁₈半制備柱HPLC分離純化，收集目標物的餾分，合并收集液并凍干，獲得預期產物(GGG-Dar)₂-Glu-Boc；將凍干產物(GGG-Dar)₂-Glu-Boc溶于TFA，室溫反應5min，反應液用氮氣吹干，獲得預期產物(GGG-Dar)₂-Glu；

d、HYNIC-PKM-(GGG-Dar)₂的制備：

將(GGG-Dar)₂-Glu和HYNIC-PKM-OSu溶于DMF，加入DIEA調節pH值至8.5-9.0，室溫攪拌過夜，粗產品經YMC-Pack ODS-A C₁₈半制備柱HPLC分離純化，收集目標物的餾分，合并收集液并凍干，獲得預期產物HYNIC-PKM-(GGG-Dar)₂；

e、^99mTc-HYNIC-PKM-(GGG-Dar)₂的制備：

配制含三苯基膦三磺酸鈉、三羥甲基甘氨酸、琥珀酸二鈉、琥珀酸和HYNIC-PKM-(GGG-Dar)₂的混合液，將混合液凍干；在凍干粉末中加入Na^99mTcO₄溶液，100℃水浴加熱反應20-25分鐘，待反應結束后室溫冷卻，制成所述Dar2多肽放射性藥物。