[發(fā)明專利]一種3-哌啶-2-基-氮雜環(huán)丁烷-3-醇衍生物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010047979.3
• 申請日: 2020-01-16
• 公開（公告）號: CN111170990B
• 公開（公告）日: 2021-01-05
• 發(fā)明（設計）人: 譚頌德;王勇;張家華;黃界閔;高照翔
• 申請（專利權）人: 廣州科銳特生物科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 齊鍵

本發(fā)明公開了一種3?哌啶?2?基?氮雜環(huán)丁烷?3?醇衍生物的制備方法，包括以下步驟：以為起始原料，依次進行成三元環(huán)反應、上保護基反應、開環(huán)反應、取代反應、加成反應和環(huán)化反應，即可得到3?哌啶?2?基?氮雜環(huán)丁烷?3?醇衍生物。本發(fā)明的3?哌啶?2?基?氮雜環(huán)丁烷?3?醇衍生物制備方法具有操作簡單、反應條件溫和、收率高、雜質少等優(yōu)點，易放大，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術領域

本發(fā)明涉及一種3-哌啶-2-基-氮雜環(huán)丁烷-3-醇衍生物的制備方法。

背景技術

考比替尼(Cobimetinib)是一種絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/細胞外信號調節(jié)激酶1MEK1和MEK2的可逆抑制劑，美國FDA于2015年11月10日批準了羅氏的MEK抑制劑考比替尼(Cobimetinib)和BRAF抑制劑威羅菲尼(Vemurafenib)聯(lián)合用于治療BRAF V600E或V600K變異的晚期黑色素瘤。黑色素瘤是色素細胞病變引起的惡性腫瘤，主要發(fā)生在皮膚上，具有惡性度高、易發(fā)生轉移和死亡率高等特點。近年來，我國黑色素瘤發(fā)病率不斷上升，每年新發(fā)病例約2萬，雖然黑色素瘤在早期發(fā)現(xiàn)時通常會被治愈，但晚期黑色素瘤是一種致命的癌癥，很少有治療選擇，因此考比替尼的臨床應用前景十分廣闊。

目前，考比替尼的合成方法包括以下幾種：

1)WO 2007044515A1公開的考比替尼合成路線如下：

該合成方法的路線較長，收率較低，不適合放大生產(chǎn)；

2)CN 105330643A公開的考比替尼合成路線如下：

該合成方法需要用到劇毒的硝基甲烷，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；

3)CN 106045969A公開的考比替尼合成路線如下：

該合成方法需要用到貴金屬銀或重金屬汞，成本和毒性較大，不易工業(yè)化生產(chǎn)；

4)CN 106220607A公開的考比替尼合成路線如下：

該合成方法需要用到劇毒的硝基甲烷，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

由此可見，現(xiàn)有的考比替尼合成方法都存在各種不利于工業(yè)化生產(chǎn)的問題。

另外，我們還可以發(fā)現(xiàn)3-哌啶-2-基-氮雜環(huán)丁烷-3-醇衍生物是合成考比替尼過程中的重要中間體，如果能夠通過簡單、高效、經(jīng)濟、環(huán)保的方法合成出該中間體，就相當于已經(jīng)合成得到了考比替尼。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種3-哌啶-2-基-氮雜環(huán)丁烷-3-醇衍生物的制備方法。

本發(fā)明所采取的技術方案是：

一種3-哌啶-2-基-氮雜環(huán)丁烷-3-醇衍生物的制備方法，包括以下步驟：

1)將乙基溴化鎂和酸分散在溶劑中，充分反應，得到R₁為?；蛲榛豸驶?，R₂為脂肪族烷基；

2)將磺酰氯或磺酸酐、堿分散在溶劑中，充分反應，得到R₃為磺?；?；

3)將和溴化鎂分散在溶劑中，充分反應，得到

4)將疊氮試劑和堿分散在溶劑中，充分反應，得到

5)將和鹵代試劑分散在溶劑中，充分反應，得到R₄為鹵素離子；

6)將和膦試劑分散在溶劑中，充分反應，得到

優(yōu)選的，所述R₁為三氟乙?；⑹宥』豸驶₁～C₆的脂肪族烷基?；械囊环N。