[發明專利]索馬魯肽側鏈的匯聚式液相合成法

在審

• 申請號: 202010047542.X
• 申請日: 2020-01-16
• 公開（公告）號: CN111285780A
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發明（設計）人: 張逢質;楊彬
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/22
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;朱思蘭

一種索馬魯肽側鏈1的合成方法：將原料二甘醇胺2的端氨基用R¹保護，接著與α鹵代酯發生親核取代反應，并通過酯水解一鍋制得化合物4，化合物4游離的羧基用R²保護，并且脫除R¹保護基，得到化合物6，化合物7與化合物6經縮合反應，得到化合物8，將化合物8的芴甲氧羰基脫除，再與18?(叔丁氧基)?18氧代十八烷酸進行酰胺化縮合偶聯反應，得到化合物11，化合物11脫除R²保護基，再與化合物6進行縮合偶聯反應，得到化合物13，化合物13脫除R²保護基，得到鏈1；本發明使用匯聚式合成的方法降低反應成本，縮短了反應時間，合成過程有效、可控、低成本高產率，可適用于放大生產；

技術領域

本發明屬于多肽合成領域，具體涉及一種治療二型糖尿病的多肽類藥物索馬魯肽的側鏈的匯聚式液相合成方法。

背景技術

據統計，2017年全球糖尿病患者人數已達4.25億。由于不可治愈性以及人口老齡化加速，預計2045年全球糖尿病患者人數將達到6.29億。索馬魯肽(胰高血糖素樣肽-1(GLP-1))注射劑和口服制劑(用于控制血糖降低心血管事件風險概率)的上市無疑將對糖尿病患者帶來福音。索馬魯肽的分子序列為：

His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEE-γ-Glu-Octadecanedioic Acid Mono-tert-butylester)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH

第26位Lys所連側鏈可以看成以下四單元組成：2分子8-氨基-3,6-二氧雜辛酸、一分子谷氨酸和一分子十八烷二酸單叔丁酯，側鏈的存在可以增強索馬魯肽藥物與蛋白的結合，從而減低腎臟清除率。目前工業上常用直線式固相合成法的方式合成索馬魯肽及其側鏈，由于索馬魯肽側鏈原料相對昂貴，開發新的合成方式，降低合成成本和周期將是當務之急。

本發明采用液相合成法匯聚式合成上述Lys所連接的側鏈1。

發明內容

本發明的目的在于提供一種索馬魯肽側鏈的匯聚式液相合成法，該方法能夠降低液相合成的成本，縮短反應周期，提高反應收率，具有工業化應用前景。

本發明所述索馬魯肽側鏈的結構式如下所示：

本發明的技術方案如下：

一種索馬魯肽側鏈1的合成方法，所述方法包括如下步驟：

(1)將原料二甘醇胺2的端氨基用R¹保護，接著與α鹵代酯發生親核取代反應，并通過酯水解一鍋制得化合物4；

所述R¹為Fmoc、Alloc、Boc、PMB、Cbz、Trt、Tos、Mtt、Mmt、Bom、Sem或MEM，優選Fmoc、Trt或Boc，更優選Trt或Boc；R¹保護所用的反應溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氫呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種任意比例的混合溶劑，優選乙醇或甲醇，更優選甲醇；

所述α鹵代酯為溴乙酸乙酯或溴乙酸芐酯，優選溴乙酸乙酯；與α鹵代酯發生親核取代反應所用的反應溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氫呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種任意比例的混合溶劑，優選四氫呋喃或乙腈，更優選四氫呋喃；