[發明專利]索馬魯肽側鏈的匯聚式液相合成法

在審

• 申請號: 202010047542.X
• 申請日: 2020-01-16
• 公開（公告）號: CN111285780A
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發明（設計）人: 張逢質;楊彬
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/22
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;朱思蘭

1.一種索馬魯肽側鏈1的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：

(1)將原料二甘醇胺2的端氨基用R¹保護，接著與α鹵代酯發生親核取代反應，并通過酯水解一鍋制得化合物4；

(2)化合物4游離的羧基用R²保護，并且脫除R¹保護基，得到化合物6；

(3)芴甲氧羰基-L-谷氨酸1-叔丁酯7與化合物6經縮合反應，得到化合物8；

(4)將化合物8的芴甲氧羰基脫除，再與18-(叔丁氧基)-18氧代十八烷酸進行酰胺化縮合偶聯反應，得到化合物11；

(5)化合物11脫除R²保護基，再與化合物6進行縮合偶聯反應，得到化合物13；

(6)化合物13脫除R²保護基，得到目標產物鏈1；

2.如權利要求1所述索馬魯肽側鏈1的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述R¹為Fmoc、Alloc、Boc、PMB、Cbz、Trt、Tos、Mtt、Mmt、Bom、Sem或MEM；R¹保護所用的反應溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氫呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種任意比例的混合溶劑；

所述α鹵代酯為溴乙酸乙酯或溴乙酸芐酯；與α鹵代酯發生親核取代反應所用的反應溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氫呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種任意比例的混合溶劑；

酯水解在無機堿的作用下進行，所述無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈣、氫氧化鋇中的一種或幾種任意比例的混合物；所述無機堿與原料二甘醇胺2的物質的量之比為0.5～4：1。

3.如權利要求1所述索馬魯肽側鏈1的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述R²為Bn、Pfp、Me、Allyl、t-Bu、PMB、MEM或TBS；

脫除R¹保護基在酸試劑的作用下進行，所述酸試劑為鹽酸、醋酸或三氟乙酸；脫除R¹保護基所用的反應溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氫呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種任意比例的混合溶劑。

4.如權利要求1所述索馬魯肽側鏈1的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述縮合反應在縮合劑的作用下進行，所述縮合劑選自DIC、DCC、HBTU、PyBOP、BOP、HATU、TBTU、DIC/HOBT、DCC/DMAP、EDCI/DMAP、EDCI/HOBT、HATU/HOBT中的任意單一縮合劑或者復合縮合劑；所述縮合反應的溫度在20～70℃；所述縮合反應的溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氫呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種任意比例的混合溶劑。

5.如權利要求1所述索馬魯肽側鏈1的合成方法，其特征在于，步驟(4)中，芴甲氧羰基的脫除在有機堿的作用下進行，所述有機堿選自二乙胺、N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、哌啶、咪唑、吡啶或DBU；芴甲氧羰基脫除所用的反應溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氫呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種任意比例的混合溶劑；

與18-(叔丁氧基)-18氧代十八烷酸進行酰胺化縮合偶聯反應在縮合劑的作用下進行，所述縮合劑選自DIC、DCC、HBTU、PyBOP、BOP、HATU、TBTU、DIC/HOBT、DCC/DMAP、EDCI/DMAP、EDCI/HOBT、HATU/HOBT中的任意單一縮合劑或者復合縮合劑；縮合偶聯反應的溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氫呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種任意比例的混合溶劑；縮合偶聯反應的溫度在20～70℃。