[發明專利]一種手性四氫呋喃并惡嗪稠合苯并咪唑衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202010045033.3
• 申請日: 2020-01-16
• 公開（公告）號: CN111138455B
• 公開（公告）日: 2022-03-04
• 發明（設計）人: 劉豐五;霍翔宇;王海霞;賀斌
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07D498/14
• 分類號: C07D498/14;A61P31/12
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 楊海霞

本發明公開了一種手性四氫呋喃并惡嗪稠合苯并咪唑衍生物及其制備方法和應用，屬于糖化學及藥物化學領域。其具有如下通式所示結構：以1,4:3,6?二縮水水果糖和鄰苯二胺類化合物為原料，通過縮合、氧化擴環，一鍋多步反應立體選擇性得到手性四氫呋喃并惡嗪稠合苯并咪唑衍生物。該類衍生物具有較好的生物活性，可作為抗病毒藥物或作為制備抗病毒藥物的先導物；還可作為手性藥物合成中間體，具有進一步研究開發的價值。

技術領域

本發明屬于糖化學及藥物化學領域，具體涉及新型苯并咪唑類衍生物及其制備方法和其生物活性。

背景技術

雜環是藥物化學研究中最為活躍的領域之一。苯并咪唑是一個雙環芳氮雜環系統，擁有廣泛的生物學活性，被稱為“萬能鑰匙”，是許多天然或合成生物活性化合物的重要母核。大多數的具有生物活性的苯并咪唑化合物的取代位置在1、2、5(6)位，可以是單、二或三取代的苯并咪唑衍生物。苯并咪唑類化合物的生物活性主要有抗高血壓、抗炎、抗腫瘤及抗病毒等。因此合成新型苯并咪唑是發現新型藥物的有效途徑。

苯并咪唑經典的制備方法是在酸催化下羧酸與鄰苯二胺縮合而得，也可以通過在氧化劑的存在下醛或酮與鄰苯二胺縮合反應制備。

另外，糖做為重要的天然手性化合物，一直在生物體中扮演著重要角色。同時將糖的手性中心部分或全部引入目標化合物中得到具有手性中心的生物活性化合物將賦予化合物特殊的生物活性。目前未見由糖合成苯并咪唑類似物的相關文獻報道。

發明內容

本發明目的在于提供一系列手性四氫呋喃并惡嗪稠合苯并咪唑衍生物；另一目的在于提供其制備方法及應用。

為實現本發明目的，本發明通過手性原料1,4:3,6-二縮水-D-果糖與鄰苯二胺類化合物縮合、氧化和重排以及其它進一步的結構修飾，得到一系列四氫呋喃并惡嗪稠合苯并咪唑衍生物。

所述的四氫呋喃并惡嗪稠合苯并咪唑衍生物以通式1表示。

其中，R代表氫、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氨基、C 1-4烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基或鹵素。R在苯環上單取代、二取代或三取代。

所述R基團，其中C1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氨基和C1-4烷硫基中的烷基為直鏈或支鏈的烷基。

所述R基團，其中的鹵素是指氟、氯、溴和碘原子的一種或兩種取代。

優選：R代表氫，C 1-2烷基，C 1-2烷氧基，氟、氯、溴原子；R在苯環上單取代、二取代或三取代。

所述通式1所示化合物為單一化合物，或為兩種取代位置異構體的混合物。

所述通式1所示化合物含有三個手性碳原子，構型分別為：3R,3aR,11aS。

制備上述通式1所示化合物的方法如下：

將1,4:3,6-二縮水果糖(化合物A)和鄰苯二胺(化合物B)溶于有機溶劑1中，攪拌反應，反應結束減壓濃縮。將所得濃縮物，溶于有機溶劑2中，加入氧化劑攪拌反應，反應結束后過濾，減壓濃縮，柱層析分離得到通式1所示產物。

化合物B所示鄰苯二胺分別為一取代、二取代或三取代鄰苯二胺，其中R分別為氫、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氨基、C 1-4烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和鹵素等基團的一種、兩種或三種，例如：4-甲氧基、4,5-二甲基、4-甲氨基、4-丙硫基、4-丁基、3-氟、4-氯、4-溴、4,5-二氯、4-氯-5-氟、6-溴-4-三氟甲氧基、4-氯-6-溴、3,5-二氯-4-甲基、3,5-二溴-4-甲基、3,5-二碘-4-甲基或3,5-二氯-4-甲氧基等。