[發明專利]一種西格列汀游離堿的合成方法

在審

• 申請號: 202010044086.3
• 申請日: 2020-01-15
• 公開（公告）號: CN113121540A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 李亞洲;馮啟國;劉忠
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于有機化學領域，具體公開了一種西格列汀游離堿的合成方法，本發明制備西格列汀游離堿的具體步驟包括：(1)、(3R)?N?叔丁氧羰基?3?氨基?4?(2，4，5?三氟苯基)丁酸和有機堿溶于有機溶劑，加入含磷縮合劑，再加入3?(三氟甲基)?5,6,7,8?四氫?[1,2,4]三唑并[4,3?α]吡嗪鹽酸鹽制得式II化合物；(2)、式II化合物在酸的作用下脫除叔丁氧羰基得到化合物I西格列汀游離堿；本發明工藝反應條件溫和，易于控制，反應時間短，無需萃取，操作簡單，利于工業生產，降低了工藝成本；制備的式I化合物收率高、純度高，產品無重金屬殘留。

技術領域

本發明屬于醫藥合成領域，具體涉及一種西格列汀游離堿的合成方法。

背景技術

磷酸西格列汀(Sitagliptin Phosphate)，化學名為(2R)-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5,6-二氫[1,2,4]三唑[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-胺磷酸鹽(1:1)一水合物，是美國Merck公司研發的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑，其結構式如下：

2006年10月，美國FDA批準西格列汀單獨使用或與二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物聯合使用，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制；2007年10月，FDA批準西格列汀與二甲雙胍聯合使用用于糖尿病的初始治療，且作為磺酰脲類或磺酰脲+二甲雙胍無法控制血糖的附加療法；2010年2月，FDA批準西格列汀可作為胰島素的附加劑；2011年5月，日本批準西格列汀聯合α-葡萄糖苷酶抑制劑使用；2011年9月，日本批準西格列汀聯合胰島素使用；2011年10月，FDA批準西格列汀+辛伐他汀復方制劑用于同時患有糖尿病和高脂血癥的患者；2014年3月，日本批準西格列汀用于嚴重腎功能不全的II型糖尿病治療；2014年5月，日本批準西格列汀聯合其他口服藥物用于II型糖尿病的治療。西格列汀的作用特點是在刺激胰島素分泌的同時，能減輕饑餓感，而且不會使體重增加，也不會發生低血糖和水腫現象。

目前關于磷酸西格列汀的合成尤其是其游離堿的合成存在成本高、操作復雜、收率低等缺陷，無法實現大規模生產。西格列汀游離堿結構式如下:

目前報道的西格列汀游離堿的合成主要有以下幾種：

B.Med.Chem.Lett.,2007,17,5934-5939報道以(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪為起始原料，采用1-羥基苯并三唑(HOBt)/1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺(EDCI)體系與β-氨基酸和環胺進行縮合反應得到酰胺，然后脫保護，得到最終產物西格列汀游離堿，反應方程式如下：

該路線所用縮合催化試劑較為昂貴，縮合成酰胺時操作復雜繁瑣，后處理時需調pH和萃取，中間產物精制較困難，不太適宜工業化生產。

Organic Process ResearchDevelopment,2005,9,634-639報道了以(3R)-N-芐氧基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪鹽酸鹽為起始原料，同樣利用1-羥基苯并三唑(HOBt)/1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺(EDC)進行β-氨基酸和環胺的縮合反應得到酰胺，然后鈀催化氫化脫保護，得到最終產物西格列汀游離堿，反應方程式如下：

該路線使用的縮合催化劑試劑價格也比較昂貴，最后一步需要使用貴重金屬鈀作催化劑，導致最終產品有重金屬殘留問題。