[發明專利]一種阿昔莫司尿素共晶

在審

• 申請號: 202010043070.0
• 申請日: 2020-01-15
• 公開（公告）號: CN113121456A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 翟立海;夏祥來;張明明;梁茂征;劉忠
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D241/24
• 分類號: C07D241/24;A61K31/4965;A61P3/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥技術領域，具體提供了一種阿昔莫司尿素共晶、其制備方法和其在制備降血脂藥中的用途，本發明制備的阿昔莫司尿素使用Cu?Kα輻射，以2θ表示的X射線衍射譜圖至少在：20.8±0.2°，22.5±0.2°，28.1±0.2°處有特征峰，本發明制備的阿昔莫司尿素共晶溶解度高，引濕性低，穩定性好，具有較好的工業應用前景。

技術領域

本發明屬于有機藥物共晶技術領域，特別涉及一種阿昔莫司尿素共晶。

背景技術

藥物共晶是基于超分子化學原理，即通過分子間的相互協同作用進行的分子識別和超分子自組裝。藥物活性成分(API)與合適的共晶形成物(cocrystal former,CCF)通過氫鍵自組裝，或者帶有飽和性和方向性的非共價鍵(如芳烴或苯環的范德華力，π-π共軛作用和鹵鍵)組裝形成的一種新型結構，即藥物共晶。它以氫鍵為基礎，既不需要形成新的共價鍵，又不需要破壞已有的共價鍵，在保留藥物本身的藥理作用的同時，又能修飾藥物的理化性質，如提高藥物的穩定性、降低其引濕性、提高溶解性、提高生物利用度等，為藥物共晶在制藥工業方面的應用提供了廣闊的發展前景。近幾年來，藥物共晶研究越來越受到人們的關注。現階段，國外對藥物共晶的研究開始逐漸增多并深入；而國內對其研究還相對較少。對于仿制藥來說，藥物共晶的研究也可以打破原研藥公司對藥物晶型的專利保護，利于將仿制藥推向市場。因此，獲得更多具有新穎、實用和創造性的藥物共晶具有重要的現實意義，特別是一些水不溶性藥物。

阿昔莫司為煙酸衍生物，是一種廣譜長效調血脂藥，用于各種原發性和繼發性高脂血癥，主要作用于脂肪組織，通過抑制脂肪組織釋放游離脂肪酸，減少血漿低密度脂蛋白及極低密度脂蛋白的合成，從而降低血漿中血漿低密度脂蛋白及極低密度脂蛋白的水平，同時通過抑制肝脂肪酶活性而增高血漿HDL水平。阿昔莫司由意大利Farmitalia CarloErba公司研制開發，于1985年在意大利上市，而后，憑借其較高的安全性及顯著的療效，相繼在德國、智利、瑞士、中國香港等多個國家和地區上市。

藥物共晶會影響藥物的理化性質，直接影響藥物在生理pH 7.4條件下的溶出及吸收效率，進而影響藥物的生物利用度，臨床療效等。通過藥物共晶的方式，可以很好的應用共晶優勢，這對于理解和掌握藥物有效分子的空間排布以及理化性質具有非常重要的作用。

目前關于阿昔莫司的相關報道較多，但是主要是關于其制備、制劑、理化性質及藥理等性質的報道，關于其晶型共晶結構的報道較少，專利US2005239803A1、CN 103508963 A等均報道了阿昔莫司的制備方法，專利CN86103304-2得到晶體性狀的阿昔莫司沉淀物，為水合阿昔莫司，產率較低。在之前的報道中，對于阿昔莫司晶體共晶報道較少，阿昔莫司共晶晶體學表征參數未有提及。

專利CN 109438371A報道了一種阿昔莫司精氨酸水合物，通過將阿昔莫司和精氨酸溶于有機溶劑和水的混合溶液中，加熱溶解，溶液澄清后，降溫析晶，過濾干燥得阿昔莫司精氨酸水合物晶型。

專利CN 109369546A報道了一種阿昔莫司茶堿二水合物，通過將阿昔莫司和茶堿溶于有機溶劑和水的混合溶液中，加熱溶解，溶液澄清后，降溫析晶，過濾干燥得阿昔莫司茶堿二水合物。

發明內容

鑒于現有技術的不足，本申請提供了一種阿昔莫司尿素共晶。

阿昔莫司作為本發明的藥物成分，化學名為5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物，為白色或類白色結晶性粉末。CAS號：51037-30-0，分子式為C₆H₆N₂O₃，其結構式如a所示,本發明中所選擇的共晶形成物為尿素，分子式為CH₄N₂O，其結構式如b所示：

根據本發明的第一方面，提供了阿昔莫司尿素共晶晶型。所述晶體由阿昔莫司：尿素按摩爾比1:2結合形成。