[發明專利]一種靶向的pH/酯酶雙重響應的雙藥超分子納米組裝體及其制備方法

在審

• 申請號: 202010043044.8
• 申請日: 2020-01-15
• 公開（公告）號: CN111184701A
• 公開（公告）日: 2020-05-22
• 發明（設計）人: 白陽;劉彩萍;楊靖;安娜;閻曉晨;劉坤
• 申請（專利權）人: 陜西科技大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/36;A61K47/69;A61K31/12;A61K33/243;A61P35/00
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 李紅霖

本發明公開了一種靶向的pH/酯酶雙重響應的雙藥超分子納米組裝體及其制備方法，屬于生物醫用高分子材料技術領域。本發明的制備方法，以單?6?脫氧?6?乙二胺?β?環糊精修飾的透明質酸和酯基鍵合的姜黃素?順鉑為原料，利用β?環糊精和姜黃素之間的主客體包合作用形成超分子聚合物；以超分子聚合物為原料，利用所述超分子聚合物的兩親性自組裝形成親水性透明質酸為殼層、疏水性姜黃素?順鉑為內核的超分子納米組裝體。本發明的雙藥超分子納米組裝體，可實現藥物的靶向遞送，特異響應性釋放以及協同的聯合治療，增強對腫瘤組織的治療效果，降低對正常組織的毒副作用，解決了目前化療藥物利用率不高，缺乏靶向性，具有毒副作用的問題。

技術領域

本發明屬于生物醫用高分子材料技術領域，尤其是一種靶向的pH/酯酶雙重響應的雙藥超分子納米組裝體及其制備方法。

背景技術

不斷增高的癌癥發病率嚴重威脅著人類健康，目前，化學藥物治療是最有效的治療方式之一，但由于藥物本身水溶性差、生物相容性差以及缺乏靶向性等特點，從而表現出一定的毒副作用和低的生物利用率。因此，設計并制備藥物輸送體系以增強對腫瘤組織的治療效果并減小對正常組織的毒副作用是迫切需要的。基于腫瘤組織區別于正常組織的細胞微環境，如增強滲透和滯留(EPR)效應，酸性內涵體/溶酶體(pH 5.0-5.5)環境，以及過度表達的受體/酶/蛋白質、細胞內物種(如酯酶、活性氧、谷胱甘肽)等，設計帶有腫瘤靶向分子并且尺寸合適的刺激響應型納米組裝體能夠以受體介導的主動靶向作用內吞進入腫瘤細胞并在特定環境下有效釋放藥物。

發明內容

本發明的目的在于解決現有的化療藥物利用率不高、缺乏靶向性及具有毒副作用問題，提供一種靶向的pH/酯酶雙重響應的雙藥超分子納米組裝體及其制備方法。

為達到上述目的，本發明采用以下技術方案予以實現：

一種靶向的pH/酯酶雙重響應的雙藥超分子納米組裝體的制備方法：

以單-6-脫氧-6-乙二胺-β-環糊精修飾的透明質酸和酯基鍵合的姜黃素-順鉑為原料，利用β-環糊精和姜黃素之間的主客體包合作用形成超分子聚合物；

以超分子聚合物為原料，利用所述超分子聚合物的兩親性自組裝形成親水性透明質酸為殼層、疏水性姜黃素-順鉑為內核的超分子納米組裝體。

進一步的，具體操作為：

將單-6-脫氧-6-乙二胺-β-環糊精修飾的透明質酸溶于pH為7.4的緩沖液中，得到混合液A；將酯基鍵合的姜黃素-順鉑溶于N,N-二甲基甲酰胺，得到混合液B；

將混合液B滴加混合液A中，混合均勻，避光反應，直至反應液變為膠體，反應完成，得到靶向的pH/酯酶雙重響應的雙藥超分子納米組裝體。

進一步的，單-6-脫氧-6-乙二胺-β-環糊精修飾的透明質酸中的透明質酸的分子量為10KDa；

平均一條透明質酸分子鏈上修飾5.8個單-6-脫氧-6-乙二胺-β-環糊精，取代度為23％。

進一步的，混合液A中的β-環糊精和混合液B中的姜黃素的物質的量之比為1:(0.8-1.2)。

進一步的，磷酸鹽緩沖液與N,N-二甲基甲酰胺的體積比為100：1。

進一步的，酯基鍵合的姜黃素-順鉑的合成方法為：

將氧化順鉑和N,N-二甲基甲酰胺混合，并去除混合液中的空氣，得到混合液C；

將單端羧基化的姜黃素和4-二甲氨基吡啶溶于N,N-二甲基甲酰胺，得到混合液D，將混合液D滴加到混合液A中；

滴加完成后，加入N,N’-二異丙基碳二亞胺，并去除空氣，之后密封保存，在室溫條件下避光反應6-24h，得到反應液；