[發明專利]一種核殼結構的替拉扎明藥物載體及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010042091.0
• 申請日: 2020-01-15
• 公開（公告）號: CN111135309B
• 公開（公告）日: 2023-04-28
• 發明（設計）人: 羅忠;李亞楠;侯彥華;李孟桓;胡燕
• 申請（專利權）人: 重慶大學
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K47/61;A61K47/69;A61K41/00;A61K31/53;A61K9/107;A61P35/00
• 代理公司: 北京同恒源知識產權代理有限公司 11275
• 代理人: 趙榮之

本發明涉及一種核殼結構的替拉扎明藥物載體及其制備方法和應用，屬于藥物制備技術領域。本發明透明質酸、二硫二乙酸、四氨基鋅酞菁和左旋肉堿通過化學作用連接形成一種具有核殼結構的替拉扎明藥物載體，其中四氨基鋅酞菁?左旋肉堿部分為核，透明質酸?二硫二乙酸部分為殼，利用透明質酸和左旋肉堿改善四氨基鋅酞菁具有的疏水性，形成具有親水性、靶向細胞膜以及線粒體雙靶向作用的載體膠束。將替拉扎明藥物(TPZ)載入上述載體形成一種核殼結構的替拉扎明藥物載藥膠束，通過光動力治療消耗氧氣激活替拉扎明藥物(TPZ)，實現光動力和化療的協同療法，避免了化療的耐藥性，以及細胞對光動力的抗性，在制備抗腫瘤藥物中有著良好的應用前景。

技術領域

本發明屬于藥物制備技術領域，具體涉及一種核殼結構的替拉扎明藥物載體及其制備方法和應用。

背景技術

目前腫瘤仍然是威脅人類生命健康的重大疾病之一，光動力學作為一種治療腫瘤的的治療手段，能夠利用光敏劑在特定激發波長下激發下產生ROS，殺死腫瘤細胞。但ROS在細胞內存在時間短，作用距離范圍低，從而造成利用率低，通過線粒體靶向分子將光敏劑遞送到線粒體，ROS直接損傷線粒體，可以有效增強光動力。于此同時，光動力作用會消耗氧氣，造成細胞內低氧狀態，從而激活前藥替拉扎明的作用，使光動力和化療同時發揮作用，增強腫瘤細胞的殺傷效果。

因此需要制備一種具有靶向線粒體的替拉扎明載體。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的之一在于提供一種核殼結構的替拉扎明藥物載體；本發明的目的之二在于提供一種核殼結構的替拉扎明藥物載體的制備方法；本發明的目的之三在于提供一種核殼結構的替拉扎明藥物載藥膠束；本發明的目的之四在于提供一種核殼結構的替拉扎明藥物載藥膠束的制備方法；本發明的目的之五在于提供一種核殼結構的替拉扎明藥物載藥膠束在制備抗腫瘤藥物中的應用。

為達到上述目的，本發明提供如下技術方案：

1、一種核殼結構的替拉扎明藥物載體，所述載體為透明質酸-二硫二乙酸-四氨基鋅酞菁-左旋肉堿，其中四氨基鋅酞菁-左旋肉堿部分為核，透明質酸-二硫二乙酸部分為殼；所述載體的結構式如下所示：

其中n＝20。

2、上述一種核殼結構的藥物載體膠束的制備方法，所述方法包括以下步驟：

(1)制備四氨基鋅酞菁-2-乙酸二硫二吡啶：將2-乙酸二硫二吡啶加入到N,N-二甲基甲酰胺中溶解，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)和N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)，冰浴條件下反應5～30min，撤去冰浴，繼續反應活化30～60min，然后加入四氨基鋅酞菁，在室溫條件下反應24～36h，除去溶劑后用丙酮洗滌，得到四氨基鋅酞菁-2-乙酸二硫二吡啶；

(2)制備四氨基鋅酞菁-2-乙酸二硫二吡啶-左旋肉堿：首先將步驟(1)中制備的四氨基鋅酞菁-2-乙酸二硫二吡啶溶解在DMF和水的混合溶劑中形成四氨基鋅酞菁-2-乙酸二硫二吡啶溶液，然后將左旋肉堿溶解在PBS中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)和N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)，活化1～6h后加入到所述四氨基鋅酞菁-2-乙酸二硫二吡啶溶液，反應12～48h后用水洗滌，得到四氨基鋅酞菁-2-乙酸二硫二吡啶-左旋肉堿；

(3)制備透明質酸-二硫二乙酸-四氨基鋅酞菁-左旋肉堿：將透明質酸巰基溶解在PBS中，在冰浴條件在加入N,N-二甲基甲酰胺，混合均勻，繼續加入所述四氨基鋅酞菁-2-乙酸二硫二吡啶-左旋肉堿，超聲溶解后在室溫下攪拌反應12～48h，通過透析除去DMF后凍干，反復加入DMF進行超聲、離心，得到透明質酸-二硫二乙酸-四氨基鋅酞菁-左旋肉堿。