[發明專利]一種核殼結構的替拉扎明藥物載體及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010042091.0
• 申請日: 2020-01-15
• 公開（公告）號: CN111135309B
• 公開（公告）日: 2023-04-28
• 發明（設計）人: 羅忠;李亞楠;侯彥華;李孟桓;胡燕
• 申請（專利權）人: 重慶大學
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K47/61;A61K47/69;A61K41/00;A61K31/53;A61K9/107;A61P35/00
• 代理公司: 北京同恒源知識產權代理有限公司 11275
• 代理人: 趙榮之

1.一種核殼結構的替拉扎明藥物載體，其特征在于，所述載體為透明質酸-二硫二乙酸-四氨基鋅酞菁-左旋肉堿；所述載體為核殼結構，其中四氨基鋅酞菁-左旋肉堿部分為核，透明質酸-二硫二乙酸部分為殼；

所述載體的結構式如下所示：

其中n＝20。

2.權利要求1所述一種核殼結構的替拉扎明藥物載體的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

(1)制備四氨基鋅酞菁-2-乙酸二硫二吡啶：將2-乙酸二硫二吡啶加入到N,N-二甲基甲酰胺中溶解，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺，冰浴條件下反應5～30min，撤去冰浴，繼續反應活化30～60min，然后加入四氨基鋅酞菁，在室溫條件下反應24～36h，除去溶劑后用丙酮洗滌，得到四氨基鋅酞菁-2-乙酸二硫二吡啶；

(2)制備四氨基鋅酞菁-2-乙酸二硫二吡啶-左旋肉堿：首先將步驟(1)中制備的四氨基鋅酞菁-2-乙酸二硫二吡啶溶解在DMF和水的混合溶劑中形成四氨基鋅酞菁-2-乙酸二硫二吡啶溶液，然后將左旋肉堿溶解在PBS中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺，活化1～6h后加入到所述四氨基鋅酞菁-2-乙酸二硫二吡啶溶液，反應12～48h后用水洗滌，得到四氨基鋅酞菁-2-乙酸二硫二吡啶-左旋肉堿；

(3)制備透明質酸-二硫二乙酸-四氨基鋅酞菁-左旋肉堿：將透明質酸巰基溶解在PBS中，在冰浴條件在加入N,N-二甲基甲酰胺，混合均勻，繼續加入所述四氨基鋅酞菁-2-乙酸二硫二吡啶-左旋肉堿，超聲溶解后在室溫下攪拌反應12～48h，通過透析除去DMF后凍干，反復加入DMF進行超聲、離心，得到透明質酸-二硫二乙酸-四氨基鋅酞菁-左旋肉堿。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述2-乙酸二硫二吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N-羥基琥珀酰亞胺和四氨基鋅酞菁的摩爾體積比為0.03～0.06:5～20:0.078:0.078:0.156，mol:L:mol:mol:mol。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述2-乙酸二硫二吡啶的制備方法如下：

(1)首先將二硫二吡啶在乙醇、甲醇或二氯甲烷中的任意一種溶劑中充分溶解，加入冰醋酸進行震蕩；然后逐滴加入3-巰基丙酸，在室溫下反應12～48h，除去乙醇后用柱層析提取得到2-乙羧基二硫二吡啶，所述二硫二吡啶與3-巰基丙酸的摩爾比為2:0.5～1；

(2)將所述2-乙羧基二硫二吡啶充分溶解在二氯甲烷和乙醇形成的混合溶劑中，真空抽取除去乙酸，再除去乙醇，所述二氯甲烷和乙醇的體積比為3:1～5；

(3)重復步驟(2)的操作直至完全除去乙酸即可得到2-乙酸二硫二吡啶。

5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述四氨基鋅酞菁的制備方法如下：

(1)制備四硝基鋅酞菁：首先將尿素、4-硝基鄰苯二甲酰亞胺和鉬酸銨按照0.1665:0.02:0.000147的摩爾比混合后研磨，加熱攪拌使其融化，然后加入醋酸鋅后繼續加熱攪拌使其熔化，在160℃下反應至無氣泡產生，冷卻后用濃度為0.5～1.5mol/L的鹽酸進行微沸處理1～5h，過濾并將固體洗滌至中性，繼續用濃度為1mol/L的氫氧化鈉溶液微沸處理2h，過濾并洗滌值中性，重復洗滌直至得到藍紫色固體即為四硝基鋅酞菁，所述4-硝基鄰苯二甲酰亞胺和醋酸鋅的摩爾比為4:1；

(2)制備四氨基鋅酞菁：將所述四硝基鋅酞菁與九水硫化鈉按照1:12～30的摩爾比加入到DMF中，抽真空后充入氮氣，緩慢攪拌下加熱至60℃后，60℃恒溫下加速攪拌1～5h后倒入水中混合均勻后抽濾，反復洗滌固體至洗滌液呈中性，將洗滌后的固體凍干即可得到四氨基鋅酞菁。

6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述混合溶劑中DMF和水的體積比為1:1～1.2，所述左旋肉堿、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N-羥基琥珀酰亞胺和四氨基鋅酞菁-2-乙酸二硫二吡啶的質量比為8～20:22:14:100。