[發明專利]一種可注射聚乙二醇活性水凝膠的制備方法

在審

• 申請號: 202010038211.X
• 申請日: 2020-01-14
• 公開（公告）號: CN111234263A
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發明（設計）人: 詹靜;羅巧潔
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C08J3/075
• 分類號: C08J3/075;C08G65/00;A61L27/18;A61L27/50;A61L27/52;C08L71/02
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

本發明提供一種可注射聚乙二醇活性水凝膠的制備方法，通過寡聚乙二醇的二羥基與馬來酸酐和硫代蘋果酸在三氟甲磺酸鈧催化的溫和條件下發生縮聚反應，合成的水凝膠前體含有多個巰基和雙鍵，再通過巰?烯“點擊”反應，凝膠前體中雙鍵與巰基能全部高效地完成反應，形成可注射水凝膠。本發明方法中水溶性PEG衍生物產率高，且無各自前體的殘留。凝膠化時間觀察分析顯示可以通過pH值的微調來改變凝膠化時間，以適應將來臨床原位成型的實際操作需要。

技術領域

本發明屬于醫用材料制造技術領域，涉及一種可注射聚乙二醇活性水凝膠的制備方法。

背景技術

隨著人們對創傷、畸形以及腫瘤手術等原因造成的骨缺損的修復要求以及種植修復的功能和美學追求日益提高，不論是骨整形修復還是口腔種植修復都常常會面臨因骨量不足而不得不依賴于骨移植等方法才能實現骨再生和功能修復的尷尬情況，這也是臨床上最常遇到的一大挑戰。

PEG因其親水性、無毒性、無致敏性以及降解產物能被機體迅速排除體外等優點而被認為是目前最好的人工合成的醫用大分子材料之一。目前PEG水凝膠的獲得通常是先將PEG的端羥基修飾成可進行化學交聯的功能性基團，然后通過化學交聯進行凝膠化。但是存在親水性聚合物的巰基和雙鍵的合成步驟多繁瑣且花費昂貴；還存在諸如官能團數目少及功能化基團合成復雜、生物相容性受影響等問題。二羥基寡聚乙二醇(dihydroxyl poly(ethylene glycol),DHPEG)是化工產業基本原材料之一，價格便宜且可以直接從市場獲得。因此，從推廣應用的角度來看，基于DHPEG為基礎材料的多功能PEG水凝膠的合成則非常值得關注。但如何利用容易獲得的原材料和簡便溫和的合成方法制備出生物相容性好的多功能性官能團的PEG凝膠前體，是制備醫用PEG凝膠的關鍵所在。

發明內容

本發明的目的是提供一種可注射聚乙二醇活性水凝膠的制備方法，通過以下步驟實現：

(1)合成含多個雙鍵的凝膠前體(poly(oligo(ethylene glycol)maleate),POEGM)

在250mL茄型瓶中將二羥基寡聚乙二醇(Dihydroxyl oligo(ethylene glycol),OEG₉)(40.0g，1.0mol)與甲苯在110℃油浴中進行共沸除水后，加入馬來酸(11.6g，1.0mol)和催化劑三氟甲磺酸鈧(Sc(OTf)₃)(5.0g,1.0mol)，在氮氣保護下80℃酯化12小時，后緩慢升溫至100℃，縮合聚合12小時，將粗產物溶解于水中，置于醋酸纖維素透析袋中放入2L0.01M濃度的PBS中透析1W以除掉催化劑。換水間隔頻率依次1h(3次)、2h(3次)、6h(4次)12h(8次)、以及24h(2次)。再真空冷凍干燥，獲得產物41.6g，產率為87％。本步驟中在三氟甲磺酸鈧催化條件下將寡聚乙二醇同馬來酸進行縮合聚合反應，形成含有多個雙鍵的凝膠前體POEGM。POEGM縮聚反應化學式：

(2)合成含多個巰基的凝膠前體(poly(oligo(ethylene glycol)mercaptosuccinate),POEGMS)在250mL茄型瓶中將OEG₉(40.0g，1.0mol)和硫代蘋果酸(15.0g，1.0mol)和催化劑三氟甲磺酸鈧(Sc(OTf)₃)(5.0g,1.0mol)，在80℃下酯化12小時，后緩慢升溫至120℃，縮合聚合12小時。將粗產物溶解于水溶液中，透析7d除掉催化劑。置于在醋酸纖維素透析袋中放入2L的0.01M PBS中透析1w以除掉催化劑。換水間隔頻率依次為1h(3次)、2h(3次)、6h(4次)、12h(8次)及24h(2次)。真空冷凍干燥，獲得產物為42.1g，產率為81％。本步驟中在三氟甲磺酸鈧催化條件下將寡聚乙二醇同硫代蘋果酸進行縮合聚合反應，形成多個巰基的凝膠前體POEGMS。POEGMS縮聚反應化學式：