[發(fā)明專利]一種用于治療血管生成介導(dǎo)疾病的復(fù)方制劑及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010037160.9
• 申請日: 2020-01-14
• 公開（公告）號: CN111228301A
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張娟;張志毅;張躍;汪威言
• 申請（專利權(quán)）人: 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: A61K33/36
• 分類號: A61K33/36;A61K9/127;A61P35/00;A61P29/00;A61P19/10;A61P27/02;A61P19/02;A61P9/10;A61P27/06;A61K31/593
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11139
• 代理人: 馬鑫

本發(fā)明公開了一種用于治療血管生成介導(dǎo)疾病的復(fù)方制劑及其制備方法和應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。所述的復(fù)方制劑由分別載三氧化二砷以及骨化三醇的脂質(zhì)微球ATO?LMs和VD?LMs組成。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的一種用于治療血管生成介導(dǎo)疾病的復(fù)方制劑同時包裹三氧化二砷及骨化三醇，既使三氧化二砷及骨化三醇可以充分混合，不需要考慮二者的溶解度，又增加了藥物的靶向性以及生物利用度。而骨化三醇與三氧化二砷聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同促進作用，進而達到減低三氧化二砷用量以及毒性的目的。本發(fā)明的三氧化二砷及骨化三醇脂質(zhì)微球載體復(fù)方制劑可通過抑制VEGF表達進而抑制血管增殖，達到治療血管增殖性疾病的目的。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于治療血管生成介導(dǎo)疾病的復(fù)方制劑及其制備方法和應(yīng)用。屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

血管在人體內(nèi)形成廣泛的網(wǎng)絡(luò)，為身體的每一個部位提供氧氣和營養(yǎng)，異常的血管生長和功能是炎癥性疾病以及癌癥的標(biāo)志，并且在諸多疾病的進展中發(fā)揮重要作用。首先，血管生成介導(dǎo)的關(guān)節(jié)疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)中，血管翳為其基本病理改變，而血管增殖是RA早期組織病理學(xué)改變之一，也是血管翳生成的必要條件，可以確保持續(xù)供給病變細(xì)胞及炎性細(xì)胞氧氣和營養(yǎng)，同時共同構(gòu)成血管翳不斷侵蝕破壞關(guān)節(jié)，最終導(dǎo)致病患?xì)埣病Ｑ苄律窃擃惣膊〉闹匾l(fā)病環(huán)節(jié)，抑制新生血管形成可能成為RA等血管增殖相關(guān)關(guān)節(jié)疾病的一種全新的治療方法。此外，腫瘤是指機體在各種致瘤因子作用下，局部組織細(xì)胞增生所形成的新生物，其中尤其惡性腫瘤可直接影響患者生命。腫瘤在表現(xiàn)其生長、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為時與其中的微血管增生有密切關(guān)系。無論是原發(fā)性或是轉(zhuǎn)移性腫瘤，其持續(xù)生長都必須依賴于新生血管的形成。缺少血供的腫瘤直徑只能維持在1-2mm以內(nèi)。新生血管為惡性腫瘤細(xì)胞提供其無限迅速生長所需的氧氣及營養(yǎng)，腫瘤中VEGF等表達異常，新生的血管表現(xiàn)為血管結(jié)構(gòu)紊亂、過度迂曲、脆性增加、通透性增高、導(dǎo)致抗腫瘤藥物難以很好地作用于靶細(xì)胞。拮抗血管新生藥物地應(yīng)用可以暫時性促進腫瘤血管結(jié)構(gòu)正常化，從而增加局部藥物濃度。再者，眼內(nèi)血管新生紊亂是血管新生性眼病的顯著特征，它可以導(dǎo)致多種眼科疾病的惡化。在糖尿病視網(wǎng)膜病變和老年黃斑變性等眼科疾病中均出現(xiàn)VEGF等血管增殖因子過量表達導(dǎo)致血管新生，視網(wǎng)膜下新生血管穿越Bruch膜并在視網(wǎng)膜色素上皮下和(或)上增殖形成的纖維血管組織，常伴有視網(wǎng)膜下的漿液性滲出和(或)出血，造成多種眼底疾病導(dǎo)致視力喪失，嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量。

三氧化二砷(arsenic trioxide，ATO，As₂O₃)已被用來治療白血病以及腫瘤等血管增殖性疾病，引起了全世界的廣泛關(guān)注。此外，ATO還可以：

誘導(dǎo)致病細(xì)胞凋亡：①激活有絲分裂原激活的蛋白激酶信號通路；②抑制端粒酶活性及端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因的表達；③降低線粒體跨膜電位；④下調(diào)原癌基因的表達：下調(diào)致癌基因表達如Bcl-2、Bcl-XL等，或上調(diào)抑癌基因表達如Bax，P53、Bcl-xs等，也可調(diào)節(jié)細(xì)胞周期依賴基因的表達，引起細(xì)胞代謝異常，使細(xì)胞增殖能力減弱而凋亡或分化。

誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化：主要通過降低原癌基因c-myc等表達，以及上調(diào)細(xì)胞分化抗原CD11b表達，從而促進白血病細(xì)胞成熟、分化。

抑制腫瘤細(xì)胞增殖：以劑量依賴方式使細(xì)胞周期阻滯。細(xì)胞周期存在G1/S期和G2/M期轉(zhuǎn)移2個限制點，處于G2/M期的細(xì)胞易于凋亡。As2O3通過抑制細(xì)胞周期相關(guān)蛋白，如上調(diào)CDK6等，下調(diào)CDK1和cdc-2的表達，并顯著增加P21與cdc-2、CDK4等的結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯在G1及G2/M期，最終使細(xì)胞不能進入有絲分裂末期而凋亡。

抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移：CD44基因編碼產(chǎn)物是一種跨膜糖蛋白，是細(xì)胞黏附分子之一，常出現(xiàn)在已發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤中，認(rèn)為它是一種腫瘤擴散轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物。研究顯示ATO可顯著降低胃癌細(xì)胞黏附分子CD44基因編碼蛋白的表達。