[發(fā)明專利]一種用于治療血管生成介導(dǎo)疾病的復(fù)方制劑及其制備方法和應(yīng)用在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202010037160.9 | 申請(qǐng)日： | 2020-01-14 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN111228301A | 公開（公告）日： | 2020-06-05 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 張娟;張志毅;張躍;汪威言 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 哈爾濱醫(yī)科大學(xué) |
| 主分類號(hào)： | A61K33/36 | 分類號(hào)： | A61K33/36;A61K9/127;A61P35/00;A61P29/00;A61P19/10;A61P27/02;A61P19/02;A61P9/10;A61P27/06;A61K31/593 |
| 代理公司： | 北京科龍寰宇知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11139 | 代理人： | 馬鑫 |
| 地址： | 150086 黑龍*** | 國(guó)省代碼： | 黑龍江;23 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 用于 治療 血管 生成 疾病 復(fù)方 制劑 及其 制備 方法 應(yīng)用 | ||
1.一種用于治療血管生成介導(dǎo)疾病的復(fù)方制劑，其特征在于，所述的復(fù)方制劑通過以下方法制備得到：
(1)三氧化二砷溶液的制備：
將純As2O3粉末與氯化鈉按照As2O3粉末與氯化鈉質(zhì)量比為1：8～1：12的比例混合，加入去離子水，得到濃度為1mg/ml的三氧化二砷溶液；
(2)骨化三醇溶液的制備：
將純化后的骨化三醇溶于乙醇溶液，按照ml：g計(jì)，乙醇溶液體積：骨化三醇精品的質(zhì)量＝0.3:1～0.9:1；
(3)脂質(zhì)微球復(fù)方制劑的制備：
1)三氧化二砷-脂質(zhì)微球(ATO-LMs)的制備：
將三氧化二砷溶液、卵磷脂分別加入無水乙醇中，磁力攪拌加熱回流反應(yīng)，揮盡乙醇，加入中鏈甘油三酯(MCT)和注射用大豆油組成的混合油相，置磁力攪拌器中加熱攪拌作為有機(jī)相，取去離子水作為水相，將水相緩慢加入至有機(jī)相中，待完全加入后，繼續(xù)加熱攪拌，得初乳；將初乳冷卻至室溫，轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，以冰水浴控制均質(zhì)溫度在40℃以下，低溫高速離心，均質(zhì)后得終乳；終乳復(fù)溶于去離子水定容至全量，封罐氮?dú)?，高壓蒸汽滅菌，以冰水浴迅速降溫即得載ATO脂質(zhì)微球(ATO-LMs)；
2)骨化三醇-脂質(zhì)微球(VD-LMs)的制備：
將骨化三醇溶液、卵磷脂分別加入無水乙醇中，磁力攪拌加熱回流反應(yīng)，揮盡乙醇，加入中鏈甘油三酯(MCT)和注射用大豆油組成的混合油相，置磁力攪拌器中加熱攪拌作為有機(jī)相，取去離子水作為水相，將水相緩慢加入至有機(jī)相中，待完全加入后，繼續(xù)加熱攪拌，得初乳；將初乳冷卻至室溫，轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，以冰水浴控制均質(zhì)溫度在40℃以下，低溫高速離心，均質(zhì)后得終乳；終乳復(fù)溶于去離子水定容至全量，封罐氮?dú)猓邏赫羝麥缇员⊙杆俳禍丶吹幂d骨化三醇脂質(zhì)微球(VD-LMs)；
(4)將所得的ATO-LMs與VD-LMs按照質(zhì)量比為800:1～2000:1混合，優(yōu)選為1000:1～2000:1，即獲得所述的復(fù)方制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其特征在于，步驟(1)中As2O3粉末與氯化鈉質(zhì)量比為1：10；步驟(2)中，按照ml：g計(jì)，乙醇溶液體積：骨化三醇精品的質(zhì)量＝0.4:1～0.6:1，優(yōu)選為0.5:1；步驟(3)中，所述的低溫高速離心是指在4℃下，以25,000rpm進(jìn)行離心。
3.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其特征在于，步驟(3)-1)中，將三氧化二砷溶液、卵磷脂分別加入無水乙醇中，氧化二砷溶液或卵磷脂與無水乙醇的體積比為1:1～1:2，75℃磁力攪拌加熱回流反應(yīng)1h，揮盡乙醇，加入等體積的中鏈甘油三酯(MCT)和注射用大豆油組成的混合油相，中鏈甘油三酯和大豆油體積比為1:1，置磁力攪拌器中加熱至80℃攪拌30min作為有機(jī)相，取9倍有機(jī)相體積的去離子水作為水相，將水相緩慢加入至有機(jī)相中，待完全加入后，繼續(xù)加熱攪拌5min，得初乳；將初乳冷卻至室溫，轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，以冰水浴控制均質(zhì)溫度在40℃以下，低溫高速離心，以80 000kPa壓力均質(zhì)8次得終乳；終乳復(fù)溶于去離子水定容至全量，封罐氮?dú)猓?21℃高壓蒸汽滅菌8min，以冰水浴迅速降溫即得載ATO脂質(zhì)微球(ATO-LMs)；
步驟(3)-2)中，將骨化三醇溶液、卵磷脂分別加入無水乙醇中，骨化三醇溶液或卵磷脂與無水乙醇的體積比為1:2～1:3，75℃磁力攪拌加熱回流反應(yīng)2h，揮盡乙醇，加入等體積的中鏈甘油三酯(MCT)和注射用大豆油組成的混合油相，中鏈甘油三酯和大豆油體積比為1:1，置磁力攪拌器中加熱至80℃攪拌1h作為有機(jī)相，取9倍有機(jī)相體積的去離子水作為水相，將水相緩慢加入至有機(jī)相中，待完全加入后，繼續(xù)加熱攪拌5min，得初乳；將初乳冷卻至室溫，轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，以冰水浴控制均質(zhì)溫度在40℃以下，低溫高速離心，以80 000kPa壓力均質(zhì)8次得終乳；終乳復(fù)溶于去離子水定容至全量，封罐氮?dú)?，高壓蒸汽滅菌，以冰水浴迅速降溫即得載骨化三醇脂質(zhì)微球(VD-LMs)。
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