[發(fā)明專利]一種穩(wěn)定的硫辛酸片的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010035871.2
• 申請日: 2020-01-14
• 公開（公告）號: CN113181129B
• 公開（公告）日: 2022-07-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 戚永明;田瑞瓊;李婉云;徐從飛
• 申請（專利權(quán)）人: 亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K47/38;A61K31/385;A61P3/10;A61P25/00
• 代理公司: 北京柏杉松知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11413
• 代理人: 張函;王春偉

本發(fā)明的目的是提供一種硫辛酸片的制備方法，采用濕法制粒和干法制粒進(jìn)行二次制粒，在制粒后壓片過程無粘沖，生產(chǎn)過程避免使用毒性有機(jī)溶劑，并且得到的產(chǎn)品穩(wěn)定性好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的硫辛酸片的制備方法。

背景技術(shù)

硫辛酸于1955年在德國上市，具有水溶性、脂溶性雙重特性，可達(dá)到身體任何一個(gè)細(xì)胞部位，有強(qiáng)抗氧化作用，被稱為“萬能”抗氧劑。硫辛酸在體內(nèi)可以清除自由基、螯合金屬離子以及參與再生(還原)其他的抗氧化劑。

國外循證醫(yī)學(xué)研究，一致表明硫辛酸安全有效。美國ADA指南(美國糖尿病學(xué)會(huì)指南)、歐洲EASD(歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)與歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)聯(lián)合指南)中均把硫辛酸作為防治糖尿病并發(fā)癥的一線藥物，《中國2型糖尿病防治指南》也將硫辛酸納入作為抗氧化應(yīng)激藥物。2010年《糖尿病神經(jīng)病變的專家共識》明確指出硫辛酸是對有疼痛的糖尿病周圍神經(jīng)病變唯一有效的病因治療。

目前，硫辛酸抗氧化應(yīng)激治療糖尿病神經(jīng)病變逐漸成為臨床主流治療方案，雖然硫辛酸注射劑治療糖尿病神經(jīng)病變療效滿意，但患者長期治療依從性低，難以達(dá)到推薦治療療程等不足。開發(fā)硫辛酸口服制劑是注射劑臨床的補(bǔ)充，能滿足患者長期治療需求，市場潛力將是針劑的2～3倍以上。但是硫辛酸的氣味略有刺激性，熔點(diǎn)為60～62℃，高溫易聚合，接觸空氣易氧化等理化性質(zhì)特點(diǎn)，使其在口服片劑的開發(fā)一直存在技術(shù)瓶頸，目前國內(nèi)市場罕有片劑產(chǎn)品上市。該藥物在開發(fā)過程中問題主要包含制粒后顆粒疏松、流動(dòng)性差，壓片過程中粘沖、頂裂、片重差異大，且片劑脆碎度差，包衣操作難度大；由于制劑規(guī)格為600mg，通過提高輔料用量稀釋主藥濃度來克服以上問題會(huì)導(dǎo)致片重增加，片劑直徑增大，患者吞咽困難，順應(yīng)性差；存儲(chǔ)過程中，由于物料熔點(diǎn)低，在其熔點(diǎn)附近的溫度下形成軟表面，該軟表面導(dǎo)致單個(gè)顆粒彼此間的粘合，長期或高溫條件放置片劑極易崩解緩慢、溶出度降低，最終導(dǎo)致生物利用度下降。

已經(jīng)有很多文獻(xiàn)研究克服以上問題。例如，為克服粘沖問題，專利CN 103655495B公布了“一種輔料種類和用量少的硫辛酸片劑及其制備方法”，通過向空白輔料片表面噴粘合劑溶液，同時(shí)將硫辛酸粉末逐步粘附在空白輔料片的方式達(dá)到制備片劑，壓片過程沒有添加硫辛酸從而避免粘沖。但是顯而易見的是，包衣過程硫辛酸原料粉末會(huì)被排風(fēng)機(jī)帶走，導(dǎo)致物料損耗，污染環(huán)境，且該工藝損耗無法控制，批間差異大，質(zhì)量不能保證，商業(yè)化可行性較小。

專利US5705192公開了一種流動(dòng)性好的硫辛酸原料制備方法及其應(yīng)用。通過將硫辛酸溶解于丙酮或乙酸乙酯中形成高濃度藥物溶液，然后將該溶液使用流化床噴至硫辛酸起始物料中，經(jīng)干燥后，制備流動(dòng)性好、堆密度500～900g/l的硫辛酸原料，解決市場上普通硫辛酸原料流動(dòng)性差、粒度分布不佳的問題。該原料可用于壓制600mg規(guī)格以上大規(guī)格片劑，解決壓片過程粘沖、裂片問題。但是，該工藝使用大量的丙酮或乙酸乙酯作為溶劑，生產(chǎn)過程中需注意防爆，毒性溶劑易對工人身體造成危害，污染環(huán)境，且成品需控制溶劑殘留，成本較高。

有一些制備過程采用普通濕法制粒工藝，例如，CN 103622927A公布了一種硫辛酸片及其制備方法，先將硫辛酸原料粉碎，然后將①硫辛酸、填充劑、崩解劑混合，過篩混勻后，②加入粘合劑，通過高速攪拌、剪切制得濕顆粒；③濕顆粒烘干后，加入潤滑劑，經(jīng)粉碎整粒，總混混勻后，測定中間體藥物含量，根據(jù)顆粒含量確定片重后，直接壓片即得。但是，硫辛酸原料熔點(diǎn)低，在粉碎過程中設(shè)備產(chǎn)熱易導(dǎo)致物料熔化或聚合物增長，使用低溫粉碎會(huì)使生產(chǎn)成本增高。該處方中輔料種類多(含有粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑)，比例高，需要一次服用多片或者將片劑直徑增大，這些方式都會(huì)給患者帶來使用不便，吞咽困難的問題，且同樣會(huì)增加成本，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，使用濕法制粒并沒有改變原料疏松的狀態(tài)，且易導(dǎo)致壓片粘沖，產(chǎn)品長期試驗(yàn)穩(wěn)定性溶出下降、有關(guān)物質(zhì)增加明顯。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種硫辛酸片的制備方法，采用濕法制粒和干法制粒進(jìn)行二次制粒，在制粒后壓片過程無粘沖，生產(chǎn)過程避免使用毒性有機(jī)溶劑，并且得到的產(chǎn)品穩(wěn)定性好。