[發明專利]一種活性天然產物Solanoeclepin A的中間體SA-01及其制備方法

有效

• 申請號: 202010035466.0
• 申請日: 2020-01-14
• 公開（公告）號: CN111187186B
• 公開（公告）日: 2022-02-22
• 發明（設計）人: 孫茂;晏晨;張云東;張甜;張衛青;王天元;梁偉
• 申請（專利權）人: 安順市人民醫院
• 主分類號: C07C315/00
• 分類號: C07C315/00;C07C315/04;C07C317/22;C07C317/24;C07C317/44;A61P35/04;A61P11/00;A01N41/10;A01P5/00;C07J71/00
• 代理公司: 貴陽東圣專利商標事務有限公司 52002
• 代理人: 蘭艷文

本發明涉及一種對土豆孢囊線蟲的孵化過程具有極強誘導活性的天然產物Solanoeclepin A的GE環系中間體SA?01的制備方法，包括以下步驟：以香葉醇乙酸酯為起始原料，依據文獻報道方法快速合成SA?03，SA?03通過與苯基亞磺酸鈉發生SN₂取代反應后，以碳酸鉀脫除乙酰基保護得到化合物SA?05；化合物SA?05通過活性二氧化錳氧化、HWE反應延長碳鏈、過量的DIBAL?H還原，得到雙烯丙醇化合物SA?08；化合物SA?08再依次經過Charette配體誘導的化學選擇性的不對稱環丙烷化反應以及底物手性誘導的不對稱Staudinger環加成反應最終完成中間體化合物SA?01合成。本發明的制備方法新穎、原料易得、操作簡單，產物的產率高，易于大量制備。

技術領域

本發明涉及對土豆孢囊線蟲(PCN；Globodera rostochiensis and G.pallida)的孵化過程具有極強誘導活性的天然產物Solanoeclepin A的中間體(GE環系)SA-01及其制備方法。

背景技術

天然產物Solanoeclepin A(圖13)是由荷蘭科學家Mulder于1986年從茄科植物馬鈴薯根部分離得到，其結構中具有非常獨特的高張力的核心骨架(DEFG環系)，而中間體化合物SA-01中手性的環丙烷、環丁烷以及側鏈官能團部分的結構與其GE環系相一致，并且也是該天然產物表現出生物活性的重要官能團片段(CN 105326825 A，抗肺癌轉移)。另外，研究發現該天然產物對造成土豆大量減產的土豆孢囊線蟲(PCN；Globodera rostochiensisand G.pallida)的孵化過程具有極強的誘導活性(0.3g/公頃土地)。因此，基于solanoeclepin A(圖13)獨特的化學結構、極具應用價值的生物活性以及有限的來源，通過發展新型的合成方法學和高效的合成策略，以實現其結構中關鍵部分(中間體SA-01)的大量制備，是突破該天然產物的來源限制，實現進一步的生物活性研究的重要基礎，對尋找新型的抗肺癌轉移以及發展天然農藥具有重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于：對土豆孢囊線蟲(PCN；Globodera rostochiensis andG.pallida)的孵化過程具有極強誘導活性(0.3g/公頃土地)的天然產物Solanoeclepin A中間體(GE環系)SA-01及其制備方法，它是該活性天然產物的重要合成原料，對開展進一步的藥物發現具有重要的應用價值，且合成方法非常經濟簡便。

本發明是這樣實現的：

一種活性天然產物Solanoeclepin A的中間體SA-01，其化合物具有如式(1)所示的結構

式中，R¹為烷基保護基，如芐基、對甲氧基芐基，或硅醚保護基，如TBDPS、TBS、TIPS、TMS，或酯基如乙酸酯、苯甲酸酯、磺酸酯；R²為H或烷基或鹵素或羥基；X為O或CH₂。該中間體SA-01對土豆孢囊線蟲的孵化過程具有極強誘導活性：0.3g/公頃土地。

所述的一種活性天然產物Solanoeclepin A的中間體SA-01的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

首先，由香葉醇乙酸酯為起始原料按文獻報道的Mori,K.；Nakazono,Y.LiebigsAnn.Chem.1988,167.，大量制備化合物SA-03；

A.化合物SA-03在NaI催化作用下與苯基亞磺酸鈉發生取代反應得到化合物SA-04；

B.SA-04再經碳酸鉀、甲醇條件下發生酯交換脫除乙酰基保護基得到化合物SA-05；

C.化合物SA-05通過活性二氧化錳氧化烯丙醇為不飽和醛、HWE反應延長碳鏈得到化合物SA-07,再經過量的DIBAL-H還原，得到雙烯丙醇化合物SA-08；