[發(fā)明專利]一種構(gòu)象鎖定蜂毒肽Anoplin衍生物的制備方法與抗腫瘤應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010035278.8
• 申請日: 2020-01-14
• 公開（公告）號: CN113185573A
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張衛(wèi)東;欒鑫;吳也;陳紅專;黃睿;靳金美;張鶴;沈逸雯;陳錦嬌;楊婷;鄧儀卿;蘭海月;盧露;王夢鴿
• 申請（專利權(quán)）人: 上海中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/04;C07K1/06;A61K38/08;A61P35/00
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本發(fā)明涉及一類構(gòu)象鎖定蜂毒肽Anoplin衍生物，其特征在于，肽鏈上含有式(I)所示的片段，所述片段位于Anoplin肽鏈的端部或中間段，各x來源于蜂毒肽Anoplin中的序列，通過在Anoplin肽段側(cè)鏈形成碳?xì)渲Ъ芤苑€(wěn)定多肽的α?螺旋構(gòu)象，達(dá)到構(gòu)象鎖定的目的。體內(nèi)外的藥理實驗均表明，本發(fā)明的化合物對黑色素瘤細(xì)胞B16F10顯示出很強的抑制活性，且具有高效、穩(wěn)定等優(yōu)點，在制備抗黑色素瘤藥物方面具有重大潛力。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化合物技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是關(guān)于一種構(gòu)象鎖定蜂毒肽Anoplin衍生物的制備方法與抗腫瘤應(yīng)用。

背景技術(shù)

黑色素瘤是一種惡性程度極高的實體腫瘤，它具有高侵襲性、高轉(zhuǎn)移和預(yù)后差的特點，主要涉及皮膚，是由遺傳性基因變異和所處環(huán)境的風(fēng)險導(dǎo)致的，最重要的外源性致病因素是暴露在紫外線的照射中。在全球范圍，每年新診斷的原發(fā)性惡性腫瘤(不包括非黑色素瘤皮膚癌)中有232100例(占比1.7％)是皮膚黑色素瘤，并導(dǎo)致每年有55500例患者死亡(占所有癌癥死亡的0.7％)。黑色素瘤一旦擴(kuò)散，將直接關(guān)乎生命安危。近年來，隨著免疫和靶向治療研究的進(jìn)展，患者預(yù)后得到了極大的改善，但是對于不適合靶向和免疫治療的，或者這兩種治療都失敗的晚期患者來說，化療成了他們最后的治療手段，而傳統(tǒng)化療藥物存在毒性大和耐藥的問題，因此發(fā)展高效、低毒、持久的新型抗黑色素瘤藥物具有重要的意義。

Anoplin是從黃蜂Anoplius samariensis的毒液旋中提取分離得到的一條具有兩親性、α-螺旋構(gòu)象的超短多肽，其氨基酸序列為：Gly-Leu-Leu-Lys-Arg-Ile-Lys-Thr-Leu-Leu-NH₂，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：

近年來研究表明，Anoplin具有極其廣泛的藥理活性，包括抗細(xì)菌、抗真菌、抗瘧疾以及抗腫瘤等。由于其良好的藥理活性，極其簡單的結(jié)構(gòu)，且無溶血活性，使得眾多學(xué)者試圖通過結(jié)構(gòu)修飾來研究Anoplin的構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)制，繼而開發(fā)新藥來應(yīng)對惡性腫瘤和多藥耐藥細(xì)菌感染等人類重大疾病。但是，研究也發(fā)現(xiàn)Anoplin存在一些缺點限制了它的臨床應(yīng)用，例如活性仍待提高和不耐蛋白酶水解等。

訂書肽(Stapled peptides)是近年來獲得廣泛關(guān)注的一類穩(wěn)定性強、透膜性好的多肽模擬物，在天然多肽的修飾以及很多胞內(nèi)蛋白-蛋白相互作用的調(diào)控方面都展示了很好的潛力。其中，Verdine等發(fā)展的含有α-甲基非天然氨基酸的訂書肽策略能夠有效地提高多肽的螺旋性、穩(wěn)定性和細(xì)胞通透性，從而成功實現(xiàn)多肽對體外及體內(nèi)靶標(biāo)的有效作用。

因此，通過訂書肽的策略將Anoplin進(jìn)行構(gòu)象鎖定，增加其α-螺旋程度和耐蛋白酶穩(wěn)定性，同時考察其體內(nèi)外對抗黑色素瘤活性的提高。目前還未見類似的報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對Anoplin現(xiàn)有的缺點，提供一類構(gòu)象鎖定Anoplin衍生物。

本發(fā)明的再一的目的是，提供一類構(gòu)象鎖定Anoplin衍生物的制備方法。

本發(fā)明的另一的目的是，提供一類構(gòu)象鎖定Anoplin衍生物的抗腫瘤用途。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

一類構(gòu)象鎖定Anoplin的衍生物，所述的構(gòu)象鎖定Anoplin的衍生物結(jié)構(gòu)通式如下：

其中，n為0～5的整數(shù)，m為0～5的整數(shù)，各x來源于蜂毒肽Anoplin中連續(xù)的氨基酸

為實現(xiàn)上述第二個目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

一類構(gòu)象鎖定Anoplin衍生物的制備方法，該方法包括下列步驟：