[發明專利]一種抗腫瘤融合蛋白及其制法和應用

有效

• 申請號: 202010033954.8
• 申請日: 2020-01-13
• 公開（公告）號: CN113105554B
• 公開（公告）日: 2022-07-26
• 發明（設計）人: 張英起;范富林;張存;李萌;王增祿;高源;徐盈;張旺倩
• 申請（專利權）人: 廣東泰禾醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N15/62;C12N15/70;C12N1/21;A61K38/46;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 王正君;徐迅

本發明提供了一種抗腫瘤融合蛋白及其制法和應用。具體地，本發明的融合蛋白含有CPP元件、任選的連接元件和SHP2或SHP1的SH2結構域或其活性片段，本發明所得到的融合蛋白具有極其優異的抗腫瘤作用。

技術領域

本發明涉及生物和藥物領域，更具體地涉及一種抗腫瘤融合蛋白及其制法和應用。

背景技術

免疫檢查點阻斷劑已成為腫瘤免疫療法的重要靶點，以PD-1/PD-L1為靶點的免疫檢查點阻斷療法是利用人體自身的免疫系統抵御和抗擊惡性腫瘤，實質性改善患者總生存期的新一代抗癌免疫療法。然而，多項研究報道，僅有 20％-30％的少數患者對該阻斷劑有應答，且一些患者在接受藥物治療后出現耐藥。在單藥用藥反應率低的情況下，新型免疫檢查點阻斷藥物的開發以及針對不同免疫檢查點藥物的聯用策略成為目前提高患者反應率的新途徑。但仍然不能完全解決臨床低反應率和耐藥問題，并且多種療法的聯合應用存在聯合時序、劑量優化、藥物經濟學等問題。因此，設計針對不同免疫檢查點共同靶位的通用免疫檢查點抑制劑(Universal immune check point blockade，UICB) 可能是上述問題的關鍵突破口。

因此本領域迫切需要開發更有效的抗腫瘤的融合蛋白。

發明內容

本發明的目的就是提供一種更有效的抗腫瘤的融合蛋白。

在本發明的第一方面，提供了一種融合蛋白，所述融合蛋白具有從N端至C 端的式I或II所示的結構：

Z1-L-Z2 (I)

Z2-L-Z1 (II)

式中，

Z1為CPP元件；

L為無或連接元件；

Z2為SHP2和/或SHP1的SH2結構域或其活性片段；

“-”表示連接上述元件的肽鍵或肽接頭。

在另一優選例中，所述Z1、Z2以頭-頭、頭-尾、尾-頭、或尾-尾方式相連。

在另一優選例中，所述的“頭部”指多肽或其片段的N端，尤其是野生型多肽的或其片段的N端。

在另一優選例中，所述的“尾部”指多肽或其片段的C端，尤其是野生型多肽的或其片段的C端。

在另一優選例中，所述Z1、Z2為D型或L型氨基酸。

在另一優選例中，當所述Z1、Z2為頭-頭方式相連時，所述Z1、Z2為L型或 D型氨基酸。

在另一優選例中，當所述Z1、Z2為尾－尾方式相連時，所述Z1、Z2為L型或D型氨基酸。

在另一優選例中，所述的CPP元件來源于人或非人哺乳動物。

在另一優選例中，所述的CPP元件包括野生型和突變型。

在另一優選例中，所述的CPP元件包括全長的、成熟形式的CPP，或其活性片段，優選長度為5-30個氨基酸。

在另一優選例中，所述CPP元件為TAT穿膜肽。

在另一優選例中，所述CPP元件選自下組：聚精氨酸(R5-9)、MPG、CADY、pVEC、Penetratin、卡波西成纖維細胞生長因子肽、VP22、或其組合。

在另一優選例中，所述CPP元件的序列如SEQ ID NO.:1、15-21中任一所示。

在另一優選例中，L由甘氨酸和絲氨酸組成。

在另一優選例中，L具有如下結構：-(Gly-Ser)n-；其中，n為1-5，較佳地， 1-3。