[發明專利]多甲氧基黃酮類化合物在制備治療預防自身免疫性睪丸炎藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010030962.7
• 申請日: 2020-01-13
• 公開（公告）號: CN111135163A
• 公開（公告）日: 2020-05-12
• 發明（設計）人: 董發武;任嘉佳;何紅平;李芳;吳石麗;李慧媛;趙成美
• 申請（專利權）人: 云南中醫藥大學
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P15/08;A61P29/00
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 祁建國

本發明屬于生物醫藥技術領域，公開了多甲氧基黃酮類化合物川陳皮素、5?去甲川陳皮素、橘紅素在制備治療/預防自身免疫性睪丸炎藥物中的應用。以我國資源豐富的柑橘的葉為原料，經提取分離得到多甲氧基黃酮類化合物川陳皮素、5?去甲川陳皮素、橘紅素。本發明涉及的多甲氧基黃酮類化合物川陳皮素、5?去甲川陳皮素、橘紅素通過降低炎癥因子（IL?1β、IL?6和TNF?α等），提高雄性激素睪酮（T）含量來保護自身免疫性睪丸炎癥性損傷，具有抗自身免疫性睪丸炎作用，可開發成治療/預防自身免疫性睪丸炎藥物。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及多甲氧基黃酮類化合物在制備自身免疫性睪丸炎藥物中的應用。

背景技術

不育癥已成為嚴重影響人類生活質量的公共健康問題。據世界衛生組織（WHO）統計，全世界約有15%的育齡夫婦罹患不育癥，其中由男性因素造成的不育約占50%。我國的不育問題也日益突出，其已是當前生殖醫學研究的熱點。

自身免疫性睪丸炎 (autoimmune orchitis, AO)是導致男性不育的常見原因之一。近年的研究發現，在男性不育癥患者中，睪丸的免疫損傷普遍存在，病毒及細菌感染、隱睪、外傷、輸精管結扎或切除等都可引起免疫性睪丸炎。在正常生理狀況下，辜丸支持細胞（Sertoli cell，SC）和間質細胞Leydig細胞能表達白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等重要的炎癥因子。此外，Leydig細胞還是合成雄性激素睪酮（T）的主要場所，以上炎癥因子和T對睪丸的免疫穩態發揮重要的調節作用。當睪丸發生炎癥性病變時，睪丸中激活的炎癥細胞分泌高水平的細胞因子（IL-1β、IL-6和TNF-α），其可抑制睪丸間質中的Leydig細胞合成T，進而阻礙T的主要生理功能之一即精子發生，從而影響男性生育功能。低水平的T與先天性曲精管發育不全、間質細胞發育不全等疾病密切相關。IL-1β在正常的睪丸中幾乎檢測不到，但在發生炎癥反應時表達迅速上升，損傷精子發生；高水平的IL-6能通過激發T淋巴細胞的增殖和活化促進炎癥反應，并誘導生精細胞調亡；低水平的TNF-α能夠在生理條件下保護生精細胞，減少調亡的發生，而在炎癥環境下，高水平的TNF-α則能夠促進生精細胞的調亡和死亡，它還能破壞SC肌動蛋白骨架，開啟SC間的緊密連接，促使BTB打開，精子進入周圍組織而發生免疫反應，產生AsAb，使精子數量降低，精子活力下降及精子形態異常，進而導致男性不育。

對于屬于慢性炎癥的AO的治療，目前尚無理想的治療藥物，現代醫學多用免疫抑制劑，如地塞米松、潑尼松、強的松等進行治療，但難以達到預期效果，且免疫抑制劑不適于長期、大劑量服用，中醫藥在治療AO方面有自己優勢，還應結合中醫藥進行治療。睪丸腫痛多由肝郁氣滯，濕熱下注所致，中醫多從厥陰肝經論治，采用疏肝解郁，軟堅散結，清熱利濕方對其進行治療。

橘葉為蕓香科（Rutaceae） 柑橘屬（Citrus L.）植物橘（Citrus reticulataBlanco） 及其栽培變種的葉，其分布廣泛，全國19個省（區、市）有栽培，主產于湖南、浙江、福建、廣西、廣東、重慶、四川等10個省（區、市）。柑橘也是我國栽培面積和產量最大的水果。據國家統計局數據顯示，近年我國柑橘總面積及總產量分別從2011年的2077.21千公頃和2864.1萬噸增加到2017年的2435.73千公頃和4138.1萬噸，位居全球之冠，我國被譽為“世界柑橘資源庫”。橘葉作藥用始載于《本草綱目》，其性平，味苦、辛，無毒，歸肝經，具有疏肝解郁、理氣止痛、化痰散結等功效，主治肝氣郁結、乳癰腫痛、乳房結塊等癥。前期，我們通過建立小鼠自身免疫性睪丸炎（AO）模型，驗證了橘葉具有抗AO的作用，但其發揮藥效的活性成分不清。我們在研究過程中，從乙酸乙酯部位得到3個量較多的多甲氧基黃酮類化合物川陳皮素、5-去甲川陳皮素和橘紅素，對這三個量大化合物進行體內抗EAO的作用研究，發現量大化合物川陳皮素有良好的抗AO的作用。

發明內容

本發明的目的在于提供多甲氧基黃酮類化合物在制備治療/預防自身免疫性睪丸炎藥物中的應用。

本發明的目的是這樣實現的：