[發(fā)明專利]一種多聚化RGD肽偶聯(lián)Pyro光敏劑的合成和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010028422.5
• 申請日: 2020-01-10
• 公開（公告）號: CN111196841A
• 公開（公告）日: 2020-05-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 洪章勇;黃偉強;李雙
• 申請（專利權(quán)）人: 康宏耀源（天津）科技有限公司
• 主分類號: C07K7/64
• 分類號: C07K7/64;C07K1/10;C07K1/107;A61K41/00;A61K49/00;A61P35/00
• 代理公司: 天津市北洋有限責(zé)任專利代理事務(wù)所 12201
• 代理人: 琪琛

本發(fā)明公開了一種多聚化RGD肽偶聯(lián)Pyro光敏劑的合成和應(yīng)用，光敏劑如通式(Ⅰ)所示，在所述光敏劑中，涉及一種以多聚化環(huán)狀RGD肽為靶向基團與作為光敏部分的焦脫鎂葉綠酸a(Pyro)偶聯(lián)物的制備方法和在增加光敏劑的腫瘤富集方面的應(yīng)用，(RGD?linker)_n?Pyro (Ⅰ)。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請涉及具有腫瘤靶向性的光敏劑、其制備方法及其在增加光敏劑的腫瘤富集方面的應(yīng)用，涉及一種以多聚化RGD肽為靶向基團與作為光敏部分的焦脫鎂葉綠酸a(Pyro)偶聯(lián)物的制備方法和在增加光敏劑的腫瘤富集方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)

光動力療法(PDT)是用于治療多種惡性腫瘤的公認方法。該方法利用光活化的光敏劑對腫瘤組織產(chǎn)生不可逆的光損傷。與傳統(tǒng)療法如化學(xué)療法，放射療法相比PDT具有良好的侵入性，并且具有極低的全身毒性。此外，PDT試劑還可以作為熒光探針進行體內(nèi)癌癥的診斷，以“即發(fā)現(xiàn)即治療”的方式自然地結(jié)合了熒光成像和癌癥治療。

在腫瘤部位富集對于改善光敏劑PDT的治療結(jié)果非常重要，在腫瘤組織中富集光敏劑可以增加腫瘤部位中的光敏劑濃度，這有利于改善光動力殺傷力。光敏劑和腫瘤歸巢配體(例如單克隆抗體，表皮生長因子或肽配體)之間的綴合是優(yōu)化PDT藥物靶向腫瘤的一種有前途的策略。由于抗體綴合物隨機位點綴合，因此抗體綴合物始終是復(fù)雜的混合物，小分子配體卻可以輕松提供具有單一結(jié)構(gòu)的綴合物。此外，具有小分子配體的綴合物具有相對短的循環(huán)半衰期，這有利于減少對皮膚和眼睛的光毒副作用。小分子配體的綴合物的穩(wěn)定性和制備成本也是應(yīng)用中的重要優(yōu)勢。由于使用小分子配體作為靶向載體的獨特優(yōu)勢，與各種腫瘤特異性小分子配體(例如短肽或擬肽)結(jié)合將提供另一種有希望的策略。

然而，與抗體分子相比，小分子配體對其受體的親和力弱得多，這使得它們的腫瘤富集并不是很理想。我們將具有理想光敏劑性能的非常有前景的光敏劑焦脫鎂葉綠酸-a(Pyro)與小分子腫瘤歸巢配體環(huán)狀(-RGDfK-)偶聯(lián)，以制備靶向腫瘤的結(jié)合物。作為α_vβ₃整聯(lián)蛋白受體的高親和力配體，包含構(gòu)象受約束的RGD序列的環(huán)狀肽(-RGDfK-)經(jīng)常被用作靶向腫瘤成像和/或治療劑。這種結(jié)合物顯示出與游離Pyro相比，其在腫瘤富集性更高，從而極大地改善了PDT對小鼠模型中針對腫瘤的治療效果。然而，該綴合物的腫瘤富集能力仍然不是很好，因為與抗體分子相比，環(huán)狀(-RGDfK-)配體僅對α_vβ₃整聯(lián)蛋白受體親和力不夠強，改善小分子配體的親和力對于改善基于小分子配體的結(jié)合物的腫瘤富集非常關(guān)鍵，因此對于提高其臨床應(yīng)用潛力也非常重要。

本發(fā)明為了提高RGD配體偶聯(lián)的Pyro綴合物對α_vβ₃整聯(lián)蛋白的親和力，我們合成了具有多價RGD序列的多聚體綴合物，該序列可以同時與幾個整聯(lián)蛋白結(jié)合，多聚體配體具有更高的受體結(jié)合親和力和更好的腫瘤富集能力，因為多價可增強結(jié)合力和空間穩(wěn)定性。多價相互作用被認為是提高生物學(xué)上相關(guān)性較弱的配體-受體相互作用的一種非常實用的策略，因此可提供更多具有更好靶向能力的有效配體。為此，我們希望采用多價策略來提高RGD偶聯(lián)的Pyro光敏劑的腫瘤富集能力，以增強其臨床應(yīng)用潛力。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種多聚化RGD肽偶聯(lián)Pyro光敏劑。

本發(fā)明的另一個目的是提供一種多聚化RGD肽偶聯(lián)Pyro光敏劑的制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：

通式(Ⅰ)的光敏劑或其藥學(xué)上可接受的鹽：

(RGD-linker)_n-Pyro

(Ⅰ)

其中n為1-3的整數(shù)。

其中所述RGD具有如下結(jié)構(gòu)：