[發明專利]基于上轉換納米粒子@金屬有機框架的近紅外響應藥物緩釋體系的制備及使用方法

在審

• 申請號: 202010027459.6
• 申請日: 2020-01-10
• 公開（公告）號: CN111228506A
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發明（設計）人: 譚麗麗;郭文鋒;尚利
• 申請（專利權）人: 西北工業大學
• 主分類號: A61K47/02
• 分類號: A61K47/02;A61K47/32;A61K47/18;A61K47/69;A61K31/513;A61P35/00
• 代理公司: 西北工業大學專利中心 61204
• 代理人: 王鮮凱

本發明涉及一種基于上轉換納米粒子@金屬有機框架的近紅外響應藥物緩釋體系的制備方法，采用共沉淀法制備具有核殼結構的上轉換納米粒子，聚合物改性方法使得該上轉換納米粒子具有水溶性，再采用水熱法使得金屬有機框架生長在上轉換納米粒子的表面，得到上轉換納米粒子@金屬有機框架的核殼結構；將偶氮苯分子修飾于金屬有機框架的表面，再將癌癥治療藥物加載于金屬有機框架中，通過偶氮苯與環糊精之間的主客體作用使環糊精處于金屬有機框架的表面，從而對加載于金屬有機框架里面的藥物起到封閉作用，通過近紅外光照射實現釋放。本方法制備簡單、重復性好且有很好的生物相容性。通過對生物組織具有較深穿透厚度的近紅外光對藥物起到控釋作用。

技術領域

本發明屬于納米生物材料技術領域，涉及一種基于上轉換納米粒子@金屬有機框架的近紅外響應藥物緩釋體系的制備及使用方法。

背景技術

納米金屬有機骨架材料(Nano Metal-Organic Frameworks,NMOFs)制備簡便，結構和孔道可調，可多功能化，粒子尺寸可控，其大孔道及大的比表面積使得其能夠裝載大量藥物分子，通過配位形成的骨架結構又使得其具有生物可降解性。因此，NMOFs在生物醫學方面具有廣泛的應用前景。新型分子機器超分子納米閥門功能化的NMOFs既有傳統NMOFs藥物傳輸系統的魯棒性也有分子機器的準確精密性；并且由于超分子大環構筑的分子機器對孔道出口的封堵，傳統NMOFs藥物傳輸系統所面臨的前釋放量大的問題能夠得到改善，從而避免了藥物流失，降低了對健康細胞的毒副作用；它還具有增加藥物裝載量，同時結合超分子大環的優良性質。有望將超分子納米閥門的NMOFs多功能化，帶來多重治療的應用前景。通過對其進行特定的設計和修飾，有望針對病變部位和病變機理實現藥物定點、定時、定量釋放。如果能將其有效地應用于臨床藥物可控靶向釋放、靶向癌癥治療和基因遞送等領域，將會促進醫藥領域的改革和發展。

譚麗麗等人于2015年首次將超分子納米閥門通過后修飾的辦法安裝于NMOFs表面來改善NMOFs藥物控釋體系長期懸而未決的前釋放問題，利用pH和競爭結合分子對超分子納米閥門進行開關調控，實現了藥物刺激可控控釋。隨后，針對發病部位和發病機理的不同，設計了對pH、Zn²⁺、Ca²⁺、溫度等多重響應的低生物毒性的鋯-MOF納米閥門，展望了該類新型智能藥控體系在大腦神經系統疾病、癌癥、骨骼疾病等方面的潛在應用。

隨后，武漢大學鄧鶴翔教授課題組與張先正教授課題組在NMOFs表面修飾上了基于環糊精的超分子閥門，癌癥細胞的偏酸性能夠促進該體系進入細胞，細胞內部的還原環境引發藥物的釋放，小鼠體內與體外實驗均表明該體系降低了抗癌藥物鹽酸阿霉素(DOX)對健康細胞的毒副作用。

雖然在基于超分子納米閥門門控的NMOFs的構建及其藥物靶向釋放的研究上，目前已經取得了一些非常好的進展，但是還存在很多需要解決的問題，最突出的問題便是，利用腫瘤微環境的弱酸性或者人體本身存在的各種離子對納米體系進行藥物控釋，具有不可控性；其次，如果利用紫外光誘導藥物釋放，由于紫外光的組織穿透能力差，沒有辦法刺激到納米載藥體系，從而導致藥緩失敗。但是如果將上轉換納米粒子引進該體系，將會有效的解決以上兩個問題。首先上轉換納米粒子可以將對組織穿透能力強的近紅外光轉換為紫外和綠光，這可以很好的控制對紫外有刺激響應的納米藥緩體系；此外，光刺激藥緩體系更加利于控制，其實用價值更強。

發明內容

要解決的技術問題

為了避免現有技術的不足之處，本發明提出一種基于上轉換納米粒子@金屬有機框架的近紅外響應藥物緩釋體系的制備方法，將上轉換納米粒子引進基于超分子閥門的金屬有機框架體系，上轉換納米粒子可以作為將近紅外光轉換為紫外光的轉換粒子，也可以作為成像的示蹤粒子；金屬有機框架可以作為藥物載體；偶氮苯分子和超分子之間的主客體作用可以實現對藥物的封閉以及在紫外光刺激下的釋放。

本發明制備方法簡單易行，重復性穩定，生物相容性好，可以實現近紅外刺激下的藥物緩釋以及呈像等。

技術方案